口服双环醇对奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗胃癌患者引起肝损伤的防治研究

杨锭洪 孟凡军 林长裕

目前对胃癌的治疗常常采取全身化疗，有效治疗胃癌的前提是足量用药[1]，但化疗药物的副作用也不容小视，其常常导致肝功能损害以致化疗间歇时间延长甚至停止[2]，影响了化疗药物的疗效。双环醇片具有很好的护肝作用，理论上，口服双环醇片可以改善化疗药物导致的肝损害，从而保证化疗按期足量进行[3]。本院应用口服双环醇片治疗58例应用奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗胃癌致肝损害的患者，以了解口服双环醇对抗肿瘤化疗药物所致肝损害的治疗和预防作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选标准：年龄20～75岁，经手术切除或组织活检病理确诊的胃癌患者，包括局部进展或转移者，非根治性手术后、根治性切除术后局部复发者。患者Kamofsky评分>60分，重要器官功能正常，预计生存期>3个月，所有患者均签署知情同意书。患者在应用奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗胃癌后出现转氨酶ALT、AST升高，肝功能下降。

选择2010年3月-2013年11月本科收治的符合入选标准的58例应用奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗后出现药物性肝损害的胃癌患者，其中男性34例，女性24例，平均年龄(54.40±16.88)岁。临床分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期10例，Ⅲ期20例，Ⅳ期20例。

1.2 治疗方法

化疗方法：奥沙利铂100 mg/m2，加入5%葡萄糖250 ml静脉注射，第1天，卡培他滨每天2 000 mg/m2，分早晚2次餐后口服，连续服用14天，停药7天。

应用奥沙利铂联合卡培他滨出现肝损害后，口服双环醇片50 mg，每日3次，每3天比较双环醇治疗后肝功能变化。经治疗后肝AST、ALT指标恢复正常后再依原化疗方案和剂量化疗1个周期，同时联合服用双环醇片，持续1个周期。以自身单独化疗为对照，比较单纯化学治疗和双环醇片联合应用对肝功能的影响。

1.3 疗效判断

所有患者在化疗前后均排除肿瘤肝转移及其他活动性肝炎所致肝损害。药源性肝功能损害程度按WHO抗癌药物不良反应分度标准确定。

1.4 统计学方法

将本组研究涉及数字录入SPSS 13.0行数据分析，治疗前后肝功能指标的比较行t检验，如结果提示P<0.05，为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 双环醇片对药源性肝损害的治疗作用

口服双环醇片后患者肝功能指标ALT、AST明显下降(t=10.076、4.043，P<0.001)，在中位时间9天恢复正常，但胆红素指标TBiL无显著差异(t=0.641，P=0.523)。见表1。

表1 双环醇治疗前后肝生化指标的比较

2.2 双环醇对奥沙利铂联合卡培他滨方案所致肝损伤的预防作用

应用双环醇片治疗后肝功能的生化指标可以基本恢复到正常。联合应用双环醇片可以预防化疗药物导致的药源性肝损害，化疗前后的ALT、AST的差值显著变小，与单纯化疗相比有显著差异(t=6.423、2.960，P<0.05)，但TBiL则无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 单纯化疗和应用双环醇片预防化疗组治疗前后肝生化指标及其差值变化的比较

3 讨论

胃癌是化疗敏感的消化系统肿瘤[4]，奥沙利铂和卡培他滨是目前用于治疗胃癌的常用药物，两者的联合用药可以有效地杀伤肿瘤细胞和提高患者的生存期；但在杀伤的同时，其对正常组织细胞的毒副作用及免疫抑制作用也不容小视[5]。肝损害即为化疗过程中常见的不良反应，其可能的机制有：①奥沙利铂和卡培他滨的中间代谢产物对肝脏有直接毒性作用[6]。②机体对奥沙利铂和卡培他滨有变态反应[7]。以上机制均可导致肝细胞膜破裂[8]，肝细胞坏死，自由基生成增多，造成非酒精性脂肪肝和肝窦损伤[9]。此外，肝细胞损伤时，血清氨基转移酶ALT、AST升高，随着毒副作用的加重，可以发生胆汁淤积、脂肪浸润、坏死，表现为不同形式的肝功能障碍。化疗药物所造成的药源性肝损害具有损害程度正相关于用药剂量、潜伏期短的特点，若能及时进行保肝治疗，则一般不会影响胃癌的化疗，否则会导致肝损害进一步加重，造成化疗间歇期延长，甚至停止化疗，影响了胃癌的治疗。

双环醇为我国人工合成的一种抗慢性乙型肝炎病毒的新药，具有降低ALT、AST的作用，安全方便。双环醇的基础药理学研究表明[10]，其可清除自由基、保护肝细胞膜和线粒体、减少细胞凋亡的发生，从而起到护肝作用。Massart通过对双环醇激活相关基因的分析[11]，发现应用双环醇后，细胞生长及维持细胞膜稳定、促进细胞修复再生的相关基因表达增加，与细胞周期、能量代谢、免疫调节和细胞凋亡有关的基因表达下降。这些基因的共同作用均提示了双环醇可以维持细胞稳定，在提高机体免疫力和抗肿瘤形成方面可能有一定作用[12]。Ⅰ～Ⅳ期的临床试验结果也显示双环醇具有安全性好、保肝降酶的作用特点。

本研究表明口服双环醇150 mg/d可以有效改善因奥沙利铂和卡培他滨引起的药源性肝损害。患者在出现肝损害后服用双环醇片，其肝功能ALT、AST指标显著降低，在开始服用双环醇后约9天恢复正常肝功能，但TBiL在服用后无显著变化，可能与化疗后TBiL亦无明显变化有关。此外，本研究还发现，若在化疗同时口服双环醇片可预防奥沙利铂联合卡培他滨方案的肝损害。联合治疗后的ALT、AST差值明显减少，与单纯使用化疗药物组相比有显著差异，提示我们双环醇片可以使肝功能损害的发生率大大降低。双环醇片可以减轻患者肝功能的损害程度，从而保证化疗按时且足量进行，保证了患者的化疗效果，值得推广应用。

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