血清基质金属蛋白酶9水平与急性脑梗死溶栓后出血性转化的相关性

常焕显 刘丽艳 王以翠 季晓宇

(连云港市东方医院神经内科，江苏 连云港 222042)

早期尿激酶溶栓是治疗急性脑梗死(ACI)廉价有效的方法，但溶栓增加了缺血后出血性转化(HT)的危险性。一旦发生HT，病情会进一步恶化。找到HT的预测因素，在溶栓之前或治疗过程中将易出血的患者筛选出来，并对其进行积极地干预，可降低出血的风险，增加溶栓的安全性。而在脑梗死出血的早期，影像学和临床表现不能做到及时地预测，因此探寻快速预测指标一直是神经内科研究的重点。血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是一种能分解血管壁成分细胞外基质(ECM)的锌依赖蛋白水解酶，对脑水肿和HT起着促进作用〔1〕。本文探讨血清MMP-9水平与ACI溶栓后HT之间的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象 2010年10月至2011年10月在本院神经内科选择ACI患者487例，诊断符合1995年中华医学会全国第四次脑血管病学术会议修订的《各类脑血管病诊断要点》中ACI诊断标准〔2〕；并符合下列标准：①年龄50～75岁；②首次起病，有明确的神经系统定位体征，符合颈内动脉供血区梗死，且瘫痪肌力0～Ⅲ级，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥4分，症状超过30 min，且治疗前无明显改善；③有溶栓治疗适应证、无禁忌证；④发病3 h内，在MRI指导下可延长至6 h；⑤意识清楚，能按时服药，愿意配合检测，接受随访并签署尿激酶溶栓知情同意书；⑥排除标准：急性心肌梗死，心源性脑梗死，周围血管栓塞疾病，伴有严重的心肺肝肾功能不全，未能控制的严重高血压(血压>180/110 mmHg)，近期感染，免疫系统疾病，出血性疾病，恶性肿瘤等。同时收集年龄、性别与观察组相匹配的同期健康体检者50例，均经头颅CT检查排除脑梗死病史，经体检排除心、肝、脑、肾及血液系统疾病者。

1.2治疗方法 所有患者均给予相同的治疗：①溶栓：采用尿激酶(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020671)，50万IU+生理盐水50 ml静脉推注，70万IU+生理盐水100 ml，静脉滴注，30 min内滴完；②脱水：20%甘露醇注射液250 ml，静脉滴注，1～2次/d；连用1～3 d，剂量和疗程依照病情调整；③抗凝：低分子肝素钙5 000 IU，脐周腹壁皮下注射，1次/12 h，连用7 d；奥扎格雷钠氯化钠注射液250 ml(含奥扎格雷钠80 mg)，静脉滴注，2次/d，连用14 d；肠溶阿司匹林片0.1 g，qd，连用12个月；④护脑：依达拉奉注射液30 mg+生理盐水250 ml，静脉滴注，2次/d，连用14 d；⑤对症：控制血压、血糖、血脂，防治感染，维持水电解质平衡；⑥HT的治疗：停用溶栓药、抗凝药、抗血小板聚集剂、扩血管药和血管扩张剂，根据患者的具体病情及影像学特点采取个体化治疗方案，并注意控制血糖、血压，改善心功能，预防并发症。

1.3观察指标及方法

1.3.1MMP-9水平 两组患者于溶栓前、溶栓后12 h及溶栓后第3、5、7、14天采血，健康组于门诊体检时采血，均为空腹静脉血3 ml，室温静置40 min，3 000 r/min，离心15 min，分离血清置-80℃ 冰箱冻存待测，标本均无溶血现象。应用ELLSA测定MMP-9 含量，试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供，仪器为瑞典SUNRISE 酶标仪。测定步骤均按照试剂盒说明书严格执行。

1.3.2NIHSS评分 NIHSS有11个条目，分别是意识、凝视、面瘫、上肢肌力、下肢肌力、共济失调、失语、构音障碍、感觉、视野、忽视证，另外还有远端肢体功能。由同一主治医师分别在第1天(溶栓前、溶栓后12 h)及溶栓后第3、5、7、14 天评定。

1.3.3脑CT 发病后3 d和14 d 分别检查脑CT，如有病情变化，随时再加查脑CT，以便及时发现 HT 。根据发病后3 d 的脑CT 显示，按Pullicino公式计算梗死灶大小，大面积梗死组>10 cm3，中面积梗死组5～10 cm3，小面积梗死组<5 cm3。本研究只统计大面积梗死的病例数。

1.3.4临床预后 随访治疗后12个月内两组患者死亡人数，对存活患者采用Barthel指数(BI)量表评定日常生活能力。

1.4HT的判定标准〔3〕根据欧洲急性卒中研究Ⅰ(ECASS-Ⅰ)将脑梗死分为出血性梗死(HI，指无占位效应的出血)和脑实质血肿(PH，指有占位效应的出血)，并细分如下：①HI1：小点状出血；②HI2：多个融合的点状出血；③PH1：≤30%的梗死灶大小并有轻微占位效应的出血；④PH2：>30%的梗死灶大小并有明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血。因为PH2影响临床预后，故本研究以达到PH2为HT的入选标准，对于无有症状的HI1、HI2及PH1不作为的HT对象。

1.5分组 见表1。治疗观察30 d，统计487例中有36例患者发生了溶栓后HT作为(HT组)；余下的451例中失访3例，车祸死亡1例，酒精中毒死亡1例，资料完整的446例中随机抽取50例作为(非HT组)。HT组患者的男性、高龄、大面积梗死、高血压、糖尿病、高脂血症等伴发因素显著高于非HT组(P<0.05或P<0.01)。

表1 两组患者治疗前基础资料比较〔n(%)〕

2 结 果

2.1血清MMP-9水平 健康组体检时血清MMP-9水平(138.5±51.3)μg/L；两组患者溶栓前血清MMP-9水平均显著高于健康组(P<0.01)；在溶栓前、溶栓后12 h及溶栓后第3、5、7、14天，HT组患者血清MMP-9水平显著高于非HT组(P<0.01)，HT组患者血清MMP-9水平峰值在第3天。见表2。

2.2NIHSS评分 在溶栓前、溶栓后12 h及溶栓后第3、5、7、14天，HT组患者的NIHSS评分均显著高于非HT组(P<0.01)，HT组患者的NIHSS评分峰值在第3天。见表3。

表2 两组患者不同时间血清MMP-9水平比较

表3 两组患者各个时间点NIHSS评分比较分)

2.3临床预后 随访治疗后12个月内HT组有6例(16.7 %)继发多脏器衰竭死亡，非HT组有1例(2.0 %)死于肺癌，HT组患者12个月内的死亡率明显高于非HT组(χ2=4.219 7，P<0.05)；HT组(30例)BI指数为(43.8±23.7)，非HT组(49例)BI指数为(84.5±31.9)，HT组患者12个月后的Barthel指数明显低于非HT组(t=6.036 4，P<0.05)。

3 讨 论

脑缺血发生时，促炎症因子会诱导MMP-9 过度表达和活性异常增高。其主要作用有：①通过降解脑血管周围基膜主要成分Ⅳ型明胶原、层黏连蛋白和纤黏连蛋白，使血脑屏障(BBB)通透性增高，完整性遭到破坏〔4,5〕，再灌注后血脑屏障开放，导致脑出血、脑水肿及诱导白细胞浸润；②降解细胞外基质(ECM)，破坏动脉粥样硬化斑块纤维帽的结构，增加粥样斑块的不稳定性〔6,7〕，激活凝血系统，促进血栓形成，导致动脉进一步狭窄或闭塞〔8〕；③MMP-9的活性增加可直接导致神经元凋亡和脑损伤。因此，MMP-9通过过度表达和高活性降解微血管基底膜，破坏了BBB的完整性，参与了HT的发生和演变〔9〕。

本研究证明MMP-9 在ACI早期的高表达是ACI 发生及发展的特异性病理生理反应〔10〕；MMP-9 水平和神经功能损害程度密切相关，MMP-9 水平的高低可以间接反映神经元的损害程度，对于判断病情严重程度、监测、预后及治疗方案的及时调整等方面有重要的指导意义；尿激酶溶栓后HT与MMP-9 高表达密切相关〔11〕。本研究男性吸烟饮酒率显著多有女性，吸烟饮酒是促进动脉硬化、高脂血症、高血压的因素，男性HT高发率可能是吸烟饮酒所致；年龄越高动脉硬化越重，故高龄患者HT高发；梗死灶越大，微循环受损越严重，合成分泌的MMP-9 越多，BBB 受损越严重，溢入血液的MMP-9 和炎症细胞就越多，所引发的全身炎症反应就越强烈，HT就易发，预后也就越差；相对高的血压能使梗死灶周围血管内压力增高，导致缺血性损伤的血管破裂出血；高血糖时梗死局部酸中毒使血管内壁受损，毛细血管易破裂出血〔12〕，高血糖还能促进兴奋性氨基酸释放而加重缺血损害〔13〕；高脂血症促进动脉粥样硬化斑块形成，易造成大面积梗死进展为HT。

综上，MMP-9水平可反映脑梗死患者的病情严重程度及预后，可以作为发生HT的预警指标〔14〕。入院时根据患者MMP-9水平，结合是否具备男性、高龄、大面积梗死、高血压、糖尿病、高脂血症等HT相关因素，可判定患者发生HT的可能性，早期识别高危患者。针对高危患者， 应重点监控，严格掌握溶栓、抗凝指征，适当减少溶栓、抗凝药物的剂量和疗程，积极稳定血压、血糖及应用抑制MMP-9表达和活性的药物〔14〕。

4 参考文献

1王大力，朱卫香，张立新，等.进展性缺血性脑卒中与血清基质金属蛋白酶9水平的相关分析〔J〕. 中华老年心脑血管病杂志，2009;11(8)：627.

2中华医学会神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点〔J〕. 中华神经科杂志，1996;29(6)：379.

3张兆波，孙树杰. 脑梗死出血性转化临床预测的研究进展〔J〕. 中国脑血管病杂志，2009;6(10)：545-9.

4甘亚玮，贾银明，王淑红，等.基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化斑块〔J〕. 新乡医学院学报，2009;26(4)：428-30.

5Xue M，Yong VW.Matrix metalloproteinases in intracerebral hemorrhage〔J〕. Neurol Res，2008;30(8)：775-82.

6柯媛媛，岑锦明，杨希立.冠状动脉临界病变斑块特征与基质金属蛋白酶-9及高敏C-反应蛋白的关系〔J〕. 广东医学，2012;33(3)：334-7.

7甘亚玮，贾银明，王淑红，等. 基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化斑块〔J〕. 新乡医学院学报，2009;26(4)：428-30.

8Rosell A，Cuadrado E，Ortega-Aznar A，etal. MMP-9—positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type Ⅳcollagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke 〔J〕. Stroke，2008;39(4)：1121-6.

9项丽娜，谢 聃，张拥波，等. 脑梗死急性期血清超敏C反应蛋白和基质金属蛋白酶-9水平与梗死类型的关系〔J〕. 中国全科医学，2010;13(8)：831-3.

10俞 鸣.急性脑梗死患者血清血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-9水平的动态变化及其意义〔J〕. 中国全科医学，2010;13(18)：1983-5.

11Putaala J，Sairanen T，Meretoja A，etal. Post-thrombolytic hyperglycemia and 3-month outcome in acute ischemic stroke 〔J〕. Cerebrovasc Dis，2011;31(1)：83-92.

12朱卫香，张 丽，王大力. 血清基质金属蛋白酶-9与进展性缺血性卒中及其相关危险因素的临床研究〔J〕. 实用医学杂志，2010;26(14)：2534-6.

13李 志，刘卉萍，张 谨，等. 急性脑梗死患者血清基质金属蛋白酶-9和同型半胱氨酸检测的临床价值〔J〕. 国际检验医学杂志，2011;32(6)：654-5.

14李少明，郑 东. 依达拉奉对急性脑梗死患者血清NSE、S-100β和MMP-9的影响〔J〕. 广东医学，2010;31(13)：1742-4.