不同强化降脂治疗对老年脑梗死安全性的比较

钟静玫 白 洁 丁 里 翟 明 武绍远 马 莎 孟 强 董曼丽 林 岚 陈 辉 赵乃伟

(昆明理工大学生命科学与技术学院，云南 昆明 650500)

控制动脉粥样硬化是预防缺血性脑卒中的重要手段〔1，2〕。按最新2011 美国冠心病及动脉粥样硬化血管性疾病二级预防指南及2011 欧洲血脂指南，均对大动脉粥样硬化的极高危型脑梗死患者采用强化降脂治疗，首选他汀类药物，治疗的目标定为低密度脂蛋白(LDL)<1.8 mmol/L或降脂幅度>50%〔3，4〕。而按2010中国缺血性卒中二级预防指南推荐，大动脉粥样硬化型脑卒中的他汀类药物的治疗目标为LDL<2.1 mmol/L或降脂幅度>40%〔5〕。研究显示阿托伐他汀20 mg可使LDL降低幅度>40%，40 mg可使LDL降低幅度>50%〔6〕。但他汀类药物具有肝、肾、骨骼肌损伤、引起白内障、血糖升高等副作用，甚至增加脑出血风险、增加抑郁、肿瘤的风险〔7〕。本研究旨在通过临床手段，评估2种强化降脂方案对老年期极高危型脑梗死患者的安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料 将2011年9月至2012年12月期间，对云南省第一人民医院神经内科收治的>70岁的老年期脑梗死患者，分别按2011美国冠心病及动脉粥样硬化血管性疾病二级预防指南与2010中国缺血性卒中二级预防指南，将达到极高危型的患者分为两组进行强化降脂治疗，一组接受40 mg/晚的阿托伐他汀治疗，以达1.8 mmol/L为LDL达标值或以降低LDL 50%为目标，称为40 mg组；另一组接受20 mg/晚的阿托伐他汀治疗，以2.1 mmol/L为LDL达标值或以降低LDL 40%为目标，称为20 mg组。入院次日晨进行空腹血生化的检测，包括LDL、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、心肌肌酯(CK)、血糖(BG)、血小板(PLT)；用磁敏感(SWI)检测患者的脑微出血数量；用汉密尔顿量表(HAMD)评价患者的抑郁程度；用心电图(ECG)检测心脏情况；眼科会诊判断白内障情况；询问记录患者的心脏、消化道、呼吸系统、泌尿生殖系统、皮肤的主述。随访观察3个月，再次收治入院，于入院次日晨复查空腹血生化，并复查SWI、HAMD、ECG，询问记录相关主述。入组分组前，排除心源性栓塞、排除肝功能、肾功能异常、CK异常、PLT异常患者。40 mg组患者45例，脱漏15例；20 mg组患者68例，脱漏17例。最终完成40 mg组30例，平均年龄(76.58±6.19)岁，男13例，女17例；20 mg组49例，平均年龄(77.45±5.97)岁，男21例，女28例，年龄性别无差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 40 mg组，阿托伐他汀剂量为40 mg/晚，其中21例有易损斑块，28例患者存在高血压，接受钙离子拮抗剂(CCB)和(或)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)治疗；17例合并糖尿病，接受胰岛素治疗；5例合并冠心病，使用曲美他嗪；30例患者均使用阿司匹林抗PLT治疗。20 mg组，阿托伐他汀剂量为20 mg/晚，其中46例有易损斑块，46例患者存在高血压病，接受CCB和(或)ACEI、ARB治疗；29例合并糖尿病，接受胰岛素治疗；10例合并冠心病，使用曲美他嗪；49例患者均使用阿司匹林抗PLT治疗。

1.3SWI检查 患者入院后2 d内均完成MRI及SWI检查。SWI检查使用GE 3.0 T的是磁共振仪，用高分辨率3D梯度回波序列，TE6.6 ms，TR68 ms，反转角200，矩阵416×356，层厚2 mm，带宽31.25，采集的原始图像传送至工作站(GE advantage 4.3)进行后处理，获取校正后的相位图和磁化率加权图，并将磁化率加权图进行MinIP。脑微出血的SWI改变为边界清晰，直径1～5 mm不等的圆形类圆形低信号影。本研究由2名影像学副主任医师完成对脑微出血灶的判断、计数与对比。

1.4抑郁评估 患者入院后由精神专业医师进行汉密尔顿17项抑郁他评量表(HAMD)评分，并进行一致性检验，Kappa系数为0.75。

1.5统计学分析 采用SPSS13.0软件进行t和χ2检验。

2 结 果

2.1治疗前后血LDL对比 治疗前40 mg组与20 mg组LDL无显著差异〔(3.21±0.95)vs(3.17±0.92)mmol/L，(P>0.05)〕，两组治疗后的LDL均较治疗前有显著下降〔(1.88±0.24)vs(2.07±0.29)mmol/L,(P<0.01)〕，而40 mg组较20 mg组下降更明显(P<0.05)。

2.2治疗前后量化指标对比 40 mg组治疗前后对比显示，治疗后AST、BG 有所升高，但无明显差异(P>0.05)；其余指标均无差异。20 mg组治疗前后的AST、ALT、Cr、CK、BG、PLT、脑微出血数量、HAMD评分均无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 治疗前后量化指标对比±s)

2.3治疗前后临床表现对比 心肌缺血例数、心律失常例数、白内障例数、有心脏、消化道、呼吸系统、生殖系统、皮肤的主述的例数40 mg组及20 mg组治疗前后均无差异(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后临床表现对比(n)

3 讨 论

按TOAST分型将缺血性脑血管病的病因分为大动脉粥样硬化病变、小动脉疾病、心源性栓塞、不常见原因、隐源性等5型。其中以大动脉粥样硬化病变为最常见原因〔2〕。按2010中国缺血性脑卒中二级预防指南推荐〔5〕，大动脉粥样硬化型脑卒中首选他汀类药物控制动脉硬化，并对他汀类药物进行分层用药。有动脉到动脉栓塞证据；有易损斑块；伴随有糖尿病、冠心病等情况为极高危人群，应强化降脂，治疗目标为LDL<2.1 mmol/L或降脂幅度>40%。按2011 欧洲血脂指南,极高危患者的范围更宽泛，而他汀类药物使用更积极〔3〕。2011美国心脏协会与心脏病基础大学(AHAACCF)提出的冠心病及动脉粥样硬化血管性疾病二级预防指南及2011欧洲血脂指南均对极高危患者的强化他汀治疗方案的目标定为LDL<1.8 mmol/L或降脂幅度>50%〔2，3〕。研究分别显示阿托伐他汀20 mg可降低LDL>40%，而40 mg可降低LDL>50%〔6〕。但是有研究统计了与他汀类药物相关与不相关的事件风险，结果显示使用他汀过程中有增加肝、肾、骨骼肌损伤的风险还有增加白内障、食道癌的风险〔7〕。这与他汀类药物通过肝脏细胞色素P450的CYP酶代谢，而增加肝脏的负担有关〔8〕；同时他汀类药物还会减少辅酶Q10的水平，造成线粒体的损害，导致能量供应障碍、细胞凋亡，而出现肌肉损伤,并进一步通过抑制近端肾小管的胞吞作用对肾功能造成损伤〔8〕；如果细胞凋亡发生在晶体上皮细胞上，则可导致白内障〔9〕；他汀类药物对羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)有抑制作用，而阻止了HMG-CoA转化成甲羟戊酸，甲羟戊酸及其下游产物对细胞膜的合成、细胞信号转导、蛋白合成、细胞周期都有重要影响，而可能破坏细胞生长的程序，导致肿瘤的发生、生长与转移〔10〕。还有研究显示，他汀类药物有升高血糖的可能性，这与他汀类药物干扰了能量代谢途径，并通过阻碍脂肪细胞的成熟及抑制葡萄糖转运蛋白-4的表达，抑制葡萄糖诱导的细胞钙离子内流，抑制胰岛素分泌有关〔8〕。老年期脑梗死的病因中，常为大动脉粥样硬化病变与小动脉疾病同时存在〔2〕，影像学可发现动脉到动脉栓塞的证据，也可发现腔隙性脑梗死、脑微出血，而他汀类药物却有可能增加脑出血的风险〔11〕。抑郁症也是老年期脑梗死常见的并发症，研究却显示他汀类药物会引起抑郁等情绪改变〔12〕。按阿托伐他汀说明书还列举了一系列不良反应症状，包括心脏、消化道、呼吸系统、泌尿生殖系统、皮肤的主述。为了解不同治疗目标下的两种强化降脂方案，是否对老年期的脑梗死患者具有安全性，本研究结果提示40 mg/晚与20 mg/晚的强化降脂治疗方案均较安全，而40 mg/晚的降脂效果更好。

4 参考文献

1陈瑞英，高素玲，郑清存.颈动脉粥样硬化斑块与急性脑梗死患者血脂、血压的相关性研究〔J〕.中国老年学杂志，2011;31(6):2220-1.

2王拥军，董可辉.脑血管临床检查与治疗手册〔M〕.北京:人民卫生出社，2009；139-45.

3A Guideline From the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation.AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease:2011 Update〔J〕.Circulation，2011；124(11):2458-73.

4The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology(ESC)and the EuropeanAtherosclerosis Society(EAS).ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias〔J〕.Eur Heart J，2011;32(14):1769-818.

5中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010〔J〕.中华神经科杂志，2010；43(2):1-2.

6MR Law,Wald NJ,Rudnicka AR.Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol,ischaemic heart disease,and stroke:systematic review and meta-analysis〔J〕.BMJ，2003;326(7404):1423-7.

7Julia Hippisley-COX,Carol Coupland.Unintened effects of stains in men and women in England and Wales:population based cohort study using the Q Research database〔J〕.BMJ，2010;340(5):c2197.

8Golomb B,Evans M.Statin adverse effects:a review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism〔J〕.Am J Cardiovasc Drugs，2008;8(6):373-418.

9Zhang Z,Yao K,Jin C.Apoptosis of lens epithelial cells induced by high concentration of glucose is associated with a decrease in caveolin-1 levels〔J〕.Mol Vis，2009;15(9):2008-17.

10Boudreau D,Yu O,Johnson J.Statin use and cancer risk:a comprehensive review〔J〕.Expert Opin Drug Saf，2010;9(4):603-21.

11Amarenco P,Benavente O,Larry B,etal.Results of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)Trial by stroke subtypes〔J〕.Stroke,2009；40(7):1405.

12Morales K,Wittink M,Datto C,etal.Simvastatin causes changes in affective processes in elderly volunteers〔J〕.J Am Geriatr Soc，2006；54(1):70-6.