红花注射液治疗急性脑梗死疗效和安全性的Meta分析

杨阿莉 崔寒尽 唐 涛 杨期东

(中南大学湘雅医院高压氧科，湖南 长沙 410008)

红花注射液主要用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，心肌梗死等〔1〕。近年来，对于红花注射液治疗急性脑梗死的报道日益增多，本研究应用Meta分析方法，对国内已报道的临床研究进行综合分析，以进一步评估红花注射液治疗急性脑梗死的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(RCT)。②观察对象：脑梗死急性期患者，符合1995年全国第4届脑血管病学术会议修订的诊断标准，均经颅脑CT或磁共振成像(MRI)扫描证实，且不合并严重的器质性疾病及并发症。③干预措施：红花注射液，包括不同厂家生产的原材料相同的制剂。④结局指标：主要结局指标包括总有效率(基于神经功能缺损评分的改善)、血液流变学指标，次要结局指标包括血流速度、血清纤维蛋白原(FIB)等。

1.2资料检索 根据国际循证医学中心/Cochrane 协作网工作手册标准，采用计算机和手工相结合的方法进行检索。检索的数据库包括中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国医用信息资源系统、MEDLINE、Cochrane 图书馆(上述所有数据库检索截止时间为2012年5月)。手工检索学术会议论文集，并在临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅相关研究。中文主要检索词为红花注射液，脑梗死，缺血性脑卒中等，英文主要检索词为safflower injection，cerebral infarction，ischemic apoplexia等。

1.3资料提取和质量评价 两位评价者独立阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文，以确定是否真正纳入，而后交叉核对。如有分歧，通过双方讨论解决或由第三者协助判断。参考Jadad质量计分法〔2〕和Cochrane〔3〕系统综述手册的文献质量评价方法，建立文献评价表，主要评价项目有：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③有无退出、失访与意向性分析；④是否做到分配隐藏。

1.4统计分析方法 采用RevMan 5.1 软件进行统计，计数资料用比值比(OR)，计量资料采用加权均数差(WMD)，采用95%可信区间(95%CI)为疗效分析统计量； 各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性时(P>0.10，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性时(P<0.10，I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。若异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。

2 结 果

2.1纳入文献概况 初次检索到相关文献39篇，均为中文文献，经阅读文献标题、摘要及全文，排除未设立随机对照的临床总结和回顾性研究以及包含重复数据资料的研究， 最终有12 篇研究报告〔4～15〕符合系统评价纳入要求，均为RCT，共1290例患者，见表1。

2.2质量评价 9个研究〔4～7，9～11，13，14〕采用1995年全国第4届脑血管学术会议修订的诊断标准，3个研究〔8，12，15〕采用中华神经科学会《脑血管疾病诊断要点》中的诊断标准。由于纳入受试者中包含高血压、糖尿病及高脂血症患者，所有研究除表1所列干预措施外，均依据患者的个体病情予以降血压、控制血糖和降血脂等对症支持处理。所有研究均未对纳入受试者按基础病划分亚组进行研究。12篇文献的研究单位所在地区包括陕西、河南、四川、广东、上海、浙江、广西，均为单中心研究。①基线情况：均有交代。②随机方法：1个研究〔7〕采取按入院顺序随机法，其余各篇随机方法不清。③分配方案隐藏：均未描述。④盲法：均未提及盲法。⑤均未提及报告退出、失访病例，无意向性分析，且均未提及采取任何措施保证受试者依从性。⑥所有纳入研究均无长期随访(比如>3个月)。根据Jadad评分标准，12个纳入研究为积分<3的低质量研究。

2.3Meta分析 本研究将红花注射液治疗急性脑梗死的总有效率作为第一个疗效指标。最终12个研究被纳入疗效指标的数据合成，各研究间无显著异质性(P>0.10,I2<50%)，因此均采用固定效应模型。血液流变学作为第2个疗效指标，5个研究〔4，12，～15〕被纳入，各研究间存在异质性(P<0.10,I2>50%)，因此采用随机效应模型。

2.3.1总有效率 12个研究均报告了总有效率的变化，根据对照组干预措施的不同进行亚组分析。红花注射液与常规治疗比较：5个与常规治疗比较的研究的效应量无统计学异质性(P=0.59,I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组与对照组两组差异有统计学意义〔OR=0.16，95%CI(0.10，0.22)，P<0.000 01〕。红花注射液与丹参注射液比较：5个与丹参注射液比较的研究的效应量无统计学异质性(P=0.23,I2=29%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组总有效率的差异有统计学意义〔OR=0.17，95%CI(0.11，0.23)，P<0.000 01〕。红花注射液与低分子右旋糖酐+丹参注射液比较：1个与低分子右旋糖酐加丹参注射液比较的研究显示，两组总有效率的差异无统计学意义〔OR=0.03，95%CI(-0.11，0.17)，P=0.64〕。红花注射液与香丹注射液比较：1个与香丹注射液比较的研究显示，两组总有效率差异有统计学意义〔OR=0.18，95%CI(0.08，0.29)，P=0.000 5〕。Meta分析结果显示，总有效率比较提示红花注射液对急性脑梗死总有效率的改善优于对照组〔OR=0.16，95%CI(0.12，0.20)，P<0.000 01〕。

2.3.2血液流变学指标 5个研究报告了血液流变学指标的改变，根据血液流变学指标不同进行亚组分析。全血高切黏度：各研究之间有显著的统计学异质性(P<0.000 01,I2=94%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义〔OR=-0.87，95%CI(-1.01，-0.72)，P<0.000 01〕。全血低切黏度：各研究之间有统计学异质性(P=0.001，I2=81%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义〔OR=-1.67，95%CI(-1.82，-1.52)，P<0.000 01〕。Meta分析结果显示，血液流变学指标比较提示红花注射液对急性脑梗死血液流变学的的改善优于对照组〔OR=-1.25，95%CI(-1.36，-1.15)，P<0.000 01〕。

2.4安全性分析 7个研究〔4，5，8，10～13〕报道实验过程中均未观察到明显不良反应及毒副作用；5个研究〔6，7，9，14，15〕未提及试验过程中不良事件，提示红花注射液安全性良好。

2.5敏感性分析 SMD和固定效应模型分析的结果基本一致，提示结果稳定性良好。

2.6发表偏倚分析 对纳入研究进行漏斗图分析，显示图形分布对称性较差，见图1。说明纳入研究存在发表偏倚可能。

表1 纳入研究的一般资料

图1 治疗后两组总有效率比较的漏斗图

3 讨 论

在脑梗死急性期的治疗中，尽早去除动脉内血栓，使闭塞的脑动脉再通，恢复或改善梗死区的血液供应，可防止缺血脑组织发生不可逆的损伤，挽救缺血半暗带，减少病死率和致残率。目前西医治疗去除血栓主要为溶栓、抗凝、降纤等，而中医治疗则以活血化瘀为主。作为传统的活血化瘀中药，红花享有“活血之王”的美称，研究证明，红花注射液能明显抑制血小板凝集，降低血液黏稠度，扩张小动脉，改善微循环，并具有较明显的抗自由基损伤作用，因而能有效地抑制血栓的形成和发展，促进脑侧支循环的建立,从而改善脑缺血区的血液循环,促进缺血区神经功能的恢复〔16〕，常用于急性脑梗死的辅助治疗。

本研究所纳入的RCT以红花注射液作为试验组干预，对照组按干预措施的不同分亚组。图1显示，代表4个亚组总有效率合成效应的菱形标识位于中线右侧且不与中线相交，具统计学意义，支持红花注射液辅助治疗急性脑梗死的治疗效果优于丹参注射液等中成药，提高了常规治疗的疗效。本研究同时对其中报道了血液流变学指标变化的5个研究进行了分析。这5个研究之间存在显著的异质性，异质性的产生可能与其给药剂量，疗程长短及对照组药物的差异有关，因而采用了SMD进行分析。图2显示，代表两个亚组血液流变学指标变化合成效应的菱形标识位于中线左侧且不与中线相交，同样支持红花注射液对于急性脑梗死患者血液流变学的改善具有积极效应。

本系统评价所纳入的12个研究均有明确的诊断标准；各研究都对患者年龄、性别、病情、病程等一般情况进行了基线比较，基线一致性良好，干预组与对照组初始条件齐同，具有可比性。但总体研究质量较低，均为评分<3分的低质量文献。所有研究均未提到分配隐藏及意向性治疗分析，缺乏>3个月的较长期随访。本系统评价纳入的均为已发表文献，但仍缺乏灰色文献，如专题报道、未发表资料、政府报告和其他传统或非传统文献来源的证据。且由于本评价纳入的RCT数量及总体样本量均偏小，导致最终论证强度受到一定程度的限制。

安全性评价显示红花注射液安全性良好。但由于缺乏长期监测、随访或缺乏敏感性的检测手段，尚不能排除长期应用红花注射液可能出现的风险。敏感性分析显示剔除单个样本后对统计结果影响甚微，说明各研究红花注射液剂量，厂家、疗程上虽存在较小的差异，但在实验设计上均做到了试验组、对照组齐同，具有可比性，并体现了红花注射液的单独效应，对Meta分析结果无明显影响，均可纳入系统评价及Meta分析。漏斗图显示不对称分布，提示可能存在发表偏倚及试验方法学质量低下，也可能与所纳入研究普遍存在随机方法不明、未设盲、未提及分配隐藏及脱失与失访、无意向性分析等缺陷有关。

综上所述，今后的RCT要从增加样本量、严格执行正确的随机分组方法、进行随机方案的隐藏、尽可能采用盲法，进行长期随访，采用意向性治疗分析方法；针对不同疾病，结合临床，除总体有效率、病死率、不良反应发生率等，还应选用更具意义的特异性指标，来进一步验证其疗效与安全性，以获取最佳证据，为临床治疗提供循证医学的依据。

4 参考文献

1钟月平.红花注射液药理作用和临床应用研究进展〔J〕.内蒙古中医药,2009；28(12):96-8.

2Jadad AR，Moore RA，Carroll D,etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary〔J〕?Control Clin Trials,1996；17(1):1-12.

3Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions：version 5.0.1 Cochrane Collaboration,2008：1-30.

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15陈磐华.红花注射液治疗脑梗死临床观察〔J〕.河北中医,2000；22(9):649-50.

16张春燕.红花注射液对急性脑梗死病人疗效、血脂、血液流变学的影响〔J〕.中国新药与临床杂志,2001；20(4):273-5.