局部晚期非小细胞肺癌放疗后放射性肺炎危险因素分析

冯志俊 吴朝阳

急性放射性肺损伤(symptomatic radiation-induced lung injury，SRILI)是胸部恶性肿瘤放疗最常见的并发症，放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)属于3级 SRILI，其发病过程较为复杂，涉及临床、个人及放疗剂量等因素[1-3]。现分析非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者放疗后发生RP的相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年1月-2012年6月在我科行放射治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，共计85例，均经病理学(细胞学)检查证实。85例中男性 67 例，女性 18 例，年龄 35～81岁，平均(60.3±7.1)岁。鳞癌 57 例，腺癌28 例；右肺36例，左肺47例，双肺2例。肿瘤直径2.1～10.5 cm，平均(4.9±1.1)cm。所有患者KPS 评分均超过60分。肿瘤临床分期：Ⅲa期61例，Ⅲb期24例。实施同步化疗患者37例，化疗后放疗31例。所有患者既往无放疗史，至少随访1年。放疗后6个月内原肿瘤无进展，且生存期超过6个月。

1.2 治疗方法

所有患者均采用适形或调强放射治疗。照射靶区：GTV包括原发病灶、肺门或纵膈内肿大的淋巴结；CTV在GTV基础上向外放0.5～0.8 cm；PTV：在CTV 基础上，考虑器官运动和系统误差后适当外放，要求 95%PTV达60～65 Gy。采用Varian 2300 C/D 直线加速器，6MVX 线，1.8～2.2 Gy/次，5次/周，放疗总剂量为50～60 Gy，共5～6周。限定正常组织的放疗剂量：脊髓<45 Gy，心脏 V40<50%，食管 V55<50%。根据放疗计划分别记录全肺照射平均剂量(MLD)以及 V5、V20(受到5 Gy、20 Gy照射肺组织占全肺总体积的百分数)。

1.3 放射性肺炎的诊断标准

依据美国肿瘤放射治疗协作组RTOG制定的放射性肺不良反应诊断及分级标准[4]，分为0～5级。治疗前后无明显症状或体征变化为0级；放疗后出现轻微咳嗽，或有气喘气促现象为1级；咳嗽呈持续性，需药物方可缓解，运动后出现气喘为2级；咳嗽严重，静息状态下有气喘、气促，药物不能缓解，影像学检查提示为放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)，糖皮质激素治疗有效为3级；出现呼吸困难，需吸氧或辅助通气为4级。患者因通气障碍，肺功能衰竭死亡为5级。

1.4 研究方法

放疗前、放疗期间及结束后检测肺功能以及胸部CT，记录3级以上发生情况，Logistic回归分析临床、个体及治疗因素如：性别，年龄，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肿瘤位置，分期，同期放化疗，化疗周期，放疗总剂量，MLD以及 V5、V20对RP的影响。

1.5 统计学处理

采用SPSS13.0软件包，χ2检验进行单因素分析，多因素Logistic回归分析RP的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者均能完成放疗，平均放疗剂量为(56.2±7.5)Gy，MLD为(10.2±3.7)Gy，V5为(32.3±10.9)%，V20为(18.0±7.3)%。85例患者均获得随访，末次随访时间为2013年1月，随访时间均超过6个月。43例患者出现急性或慢性放射性肺损伤，其中25例发生RP，发生率为29.4%。

2.1 非小细胞肺癌放疗后发生RP的单因素分析

单因素分析临床、个体及治疗因素，结果提示是否合并COPD，放疗前化疗周期数是否超过2个，是否同期放化疗，MLD是否超过10 Gy，V5是否超过40%，V20是否超过25%的患者RP发生率存在统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 非小细胞肺癌后发生RP的单因素分析

2.2 影响RP发生率的多因素Logistic回归分析

经比较发现，放疗前合并COPD，放疗前化疗2个以上周期，同期放化疗，V20>25%以及MLD>13 Gy是影响RP发生率的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响RP发生率的多因素Logistic回归分析

3 讨论

胸部肿瘤的放疗常引起放射性肺损伤，包括早期急性放射性肺炎(RP)和后期的肺纤维化，一般RP发生在放疗疗程后半段至结束后1个月内。引起RP的原因较复杂，既往报道与临床因素如COPD、肺功能、肿瘤分期等有关[5]，也有报道认为与放疗剂量参数如V5，V20，MLD 等有关[6]。本次研究发现局部晚期非小细胞肺癌的临床、个体及治疗因素均可影响RP的发生率，其中COPD，放疗前化疗2个以上周期，同期放化疗，V20>25%以及MLD>13 Gy均是影响RP发生率的独立危险因素(P<0.05)。

3.1 个人因素对RP发生率的影响

Borst等[7]认为肺部疾病将引起肺功能下降，特别是合并COPD病史的患者，放疗后发生RP的风险显著升高。本次研究也发现，合并COPD的患者基础肺功能较低，加之晚期NSCLC全身状况较差，肺组织对放疗的耐受性下降，导致RP发生率增加，与其他学者研究相符[8]。本次研究发现吸烟史对RP的发生无显著影响，一方面吸烟可引起低氧血症，还可抑制机体免疫反应，长期吸烟患者的肺组织对缺氧的耐受性增加，可能降低了RP的发生率[9]；但低氧血症学说是RP发病机制学说之一，低氧血症可刺激细胞因子和活性氧粒子的生成，引起VEGF 介导的血管生成和肺组织纤维化进展，从而导致肺损伤。综合其他学者报道，就吸烟史是否影响RP的发生率尚未达到统一的认识[10]。

3.2 临床因素对RP发生率的影响

放疗前化疗超过2次与同期放化疗也是影响RP发生率的独立危险因素。虽然化疗药物对放疗具有增敏效果，但也增加了肺组织的损伤，引起肺部弥散功能损伤。有学者研究发现，胸部放疗同步化疗的肺癌患者肺弥散功能显著下降，其降低幅度较单纯放疗患者更显著[11]。因此，对于放疗前化疗超过2次与同期放化疗的患者，应合理制定放疗计划，保护正常肺组织，避免肺功能进一步受损。

3.3 放疗剂量学参数对RP发生率的影响

除临床、个人因素影响外，对乳腺癌、食管癌等胸部肿瘤的放疗研究发现，放疗剂量学参数如V5、V10、V20、MLD均可影响急性放射性肺损伤的发生率[12-13]。本次研究中发现V20超过25%，MLD超过13 Gy是影响RP发生率的独立危险因素，而V5超过40%与RP的发生率没有相关性。本次研究中，16例V5低于40%的患者发生RP，说明V5是否超过40% 对NSCLC 患者发生RP的预测性并不高。这可能与本次研究例数较少，而且大部分患者的V5 较低有关；另外，这些患者中有一部分采用三维适形放疗，而三维适形放疗与调强放射治疗具有一定的剂量参数差异(在健侧肺组织中形成较多的低剂量区，造成V5降低，MLD升高)，更精确的预测值需进一步研究证实。因此，对我国局部晚期的NSCLC患者设计放疗计划，控制V20低于25%、MLD不超过13 Gy，相对来说不会增加RP的发生率，安全性较高。

由于放射性肺损伤的发病机制尚不明确，近年来检测放射性肺损伤患者细胞因子的变化，或者从生物学、基因学方面预测放射性肺损伤的发生，并设计个性化放疗计划，或许在不久的将来能够成为现实[14-15]。综上所述，影响RP发生率的因素非常复杂，既有个体因素，临床因素，又有放疗剂量学因素，上述因素之间还可能相互影响。因此，局部晚期非小细胞肺癌放疗计划应考虑患者的临床、个体因素，设定合理的放疗参数，以便降低放射性肺炎的发生率。

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