唑来膦酸联合甲氨蝶呤治疗绝经后早期类风湿关节炎的疗效

史丽璞 郇 稳

(郑州人民医院风湿免疫科，河南 郑州 450003)

类风湿关节炎(RA)早期X线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松。在RA骨侵蚀和全身骨量丢失的发病机制中，破骨细胞起重要的作用。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼〔1〕。唑来膦酸通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。甲氨蝶呤(MTX)是目前治疗RA疗效肯定的核心药物。本文观察唑来膦酸联合MTX治疗老年绝经后早期RA的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择我院2010年8月至2013年3月根据2009年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)关于新的RA分类标准，明确诊断的40例绝经后早期RA(ERA)患者，经郑州人民医院医学伦理委员会同意，并获得受试者知情同意，排除结核病、肿瘤、中重度心力衰竭 (NYHA Ⅲ/Ⅳ级)、严重感染、心、肝、肾功能不全者，有活动性胃及十二指肠溃疡病变者等病史，采用随机数字表分为治疗组(唑来膦酸联合MTX)、对照组(单用MTX)，每组20例。治疗组平均年龄(69.8±4.8)岁；平均病程(0.5±0.2)年。对照组平均年龄(70.2±5.1)岁；平均病程(0.4±0.1)年。两组年龄、病程、关节功能及X线分级无显著差异(P>0.05)。

1.2治疗方法 唑来膦酸(密固达)4 mg严格按照说明书应用，静脉输注，1次/年；MTX片为15 mg/w，口服，共观察12个月。患者关节疼痛时，临时加用双氯芬酸缓释胶囊75 mg，2次/d，口服。

1.3观察指标 治疗前及每个月1次详细记录患者症状、晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、血、尿常规、肝、肾功能、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、DAS28、VAS，每3个月测定1次类风湿因子(RF，速率散射免疫比浊法)。骨密度的测定：治疗前、治疗后12个月采用双能X线骨密度仪测定腰椎骨密度。

2 结 果

2.1治疗组临床指标改善情况 关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、ESR、CRP、DAS28、VAS较对照组明显降低(P<0.05)，两组RF比较无明显差异(P>0.05)，血、尿常规，肝、肾功未见明显异常。见表1。

表1 两组临床观察指标比较

2.2脱失与不良反应 两组各有1例患者脱落，脱落原因均系治疗3个月病情未得到控制，需要联合其他免疫抑制剂，变异出组。应用唑来膦酸时发生急性期反应5例，体温波动在37.3℃～38.2℃，1例最高达39.5℃，5例感到肌肉酸困、骨痛，第3天均恢复正常。

3 讨 论

RA是一种主要表现为周围对称性多关节慢性炎症的自身免疫性疾病，如果早期得不到及时诊断和治疗，最终会出现关节的侵蚀破坏，功能丧失。女性患病为男性的2～3倍。65岁以上年龄组男性和女性的患病率分别达到2%和5%。ERA是指RA病程4个月～2年〔2〕。影像学检查X线早期即可见骨质疏松。RA并发骨质疏松已得到流行病学的证实，并且也从不同的角度说明了引起RA患者产生骨质疏松的相关因素〔3〕。预防RA引起的骨质疏松，进而预防骨质破坏。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶，使嘌呤的合成受到抑制，从而抑制胸腺嘧啶合成，减少中性粒细胞的趋化作用和炎性因子的释放，抑制炎症，从而延缓骨质破坏。唑来膦酸属于第三代双膦酸盐，具有高度的骨亲和力，通过与骨骼的结合阻滞矿物质骨和软骨的再吸收，阻止破骨细胞对骨的破坏溶解，抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，抑制破骨细胞的活性并诱导破骨细胞凋亡，其生物学活性已被证实是迄今已发现的药物中抗骨吸收能力最强的〔4〕。唑来膦酸5 mg静脉滴注，1次/年用于治疗绝经期妇女的骨质疏松，可以显著提高患者骨密度，减少骨折发生率〔5，6〕。在RA的动物模型实验中，唑来膦酸联合MTX能够阻止骨侵蚀和全身骨量减少〔7〕。在预防结构损伤上，MTX通过抑制免疫炎症反应，而唑来膦酸通过抑制破骨细胞从而抑制骨破坏，唑来膦酸较MTX更有效〔7〕。RA的主要病理改变是关节软骨破坏、软骨下骨溶解、关节融合以致骨化，本研究结果表明唑来膦酸联合MTX治疗老年RA能够缓解患者的临床症状，降低疾病活动度，从而阻止或延缓疾病进展。

唑来膦酸的不良反应主要有流感样症状(发热、关节痛、肌痛、一过性骨痛)、疲劳、胃肠道反应、血细胞减少、乏力衰弱、呼吸困难、水肿、心动过缓、味觉倒错、口渴等。静脉使用唑来膦酸治疗后短期内出现发热、腰痛、肌肉疼痛等反应称之为急性期反应〔8〕。绝经期妇女的RA患者合并骨质疏松，出现急性期发热反应并不少见，虽为中等程度发热，但是均为一过性〔9〕，年轻患者急性期反应相对较多见〔10〕。本研究提示可用对乙酰氨基酚或布洛芬进行对症处理〔11〕，提前补充足量钙剂可以减少唑来膦酸的不良反应。唑来膦酸高效且使用方便，不良反应少，安全性较好，耐受性好，有助于提高病人的生存质量。

综上，唑来膦酸联合MTX治疗老年绝经后ERA是一种安全、有效的治疗方案，鉴于应用时间较短、病例较少，其长期应用的疗效尚待大样本进一步观察。

4 参考文献

1周丕琪，沈 霖，杨艳萍，等.密固达治疗骨质疏松患者的临床观察〔J〕.中国中医骨伤科杂志，2011；19(6):36-7.

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3魏天佑，崔 燎.骨质疏松与类风湿关节炎〔J〕.中国骨质疏松杂志，2007；13(8):592-5.

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5Lewiecki EM.Intravenous zoledronic acid for the treatment of osteoporosis：the evidence of its therapeutic effect〔J〕.Core Evid，2010；4(4):13-23.

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7Le Goff B，Soltner E，Charrier C，etal.A combination of methotrexate and zoledronic acid prevents bone erosions and systemic bone mass loss in collagen induced arthritis〔J〕.Arthritis Res Ther，2009；11(6):R185.

8Coleman R，Burkinshaw R，Winter M,etal.Zoledronic acid〔J〕.Expert Opin Drug Saf，2011；10(1):133-45.

9邓海鸥，李东风，张伟杰，等.静脉用唑来膦酸治疗老年骨质疏松患者时引起的急性期发热反应分析〔J〕.南方医科大学学报，2011；31(12):2076-8.

10Reid IR，Gamble GD，Mesenbrink P,etal.Characterization of and risk factors for the acute-phase response after zoledronic acid〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2010；95(9)：4380-7.

11马培奇.新型骨质疏松治疗药物唑来膦酸及其临床地位〔J〕.上海医药，2009；30(2):88-9.