塞托溴铵与沙美特罗替卡松联合治疗重度至极重度慢性阻塞性肺疾病老年患者的疗效

金 梅 迟玉敏 孙宝华

(河间市人民医院呼吸科，河北 河间 062450)

目前认为慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可预防、可治疗的常见呼吸系统疾病。长期吸入沙美特罗替卡松及噻托溴铵改善气道炎症已得到多项临床试验证实，本研究比较噻托溴铵分别与不同剂型沙美特罗替卡松粉吸入剂(50/500 μg、50/250 μg)联合应用治疗重度至极重度老年COPD患者，并进行临床疗效观察。

1 对象与方法

1.1对象 选取我院呼吸门诊的老年COPD患者102例进行前瞻性研究。入选标准：①符合中华医学会呼吸分会COPD诊治指南(2007年修订版)诊断标准；② 1 s用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比<50%；③年龄≥60岁；④吸烟指数>10包/年；⑤患者能准确使用本研究所用吸入装置；⑥研究者均签署知情同意书。排除标准〔1〕：①支气管哮喘；②入选前1个月曾有过上呼吸道感染史；③有严重心血管病史；④曾有肺切除病史；⑤有活动性肺结核；⑥5年内有癌症病史；⑦有严重前列腺增生、膀胱经狭窄及窄角型青光眼；⑧对研究用药中任何成分过敏。

1.2方法

1.2.1分组 稳定期重度极重度COPD患者102例完全随机法分成两组，治疗组56例, 男39例，女17例,平均年龄(67.2±13.1)岁,平均吸烟指数(21.9±7)包/年, FEV1占预计值平均百分比(41.4%±7%)；对照组56例，男41例，女15例，平均年龄(66.8±12.9)岁,平均吸烟指数(22.3±8)包/年, FEV1占预计值平均百分比(43%±8%)，两组患者年龄、性别、吸烟史、病情严重程度、肺功能等方面差异均无统计学意义(P<0.05)。

1.2.2药物与方法 治疗组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂50/500 μg，早、晚各1次吸入；对照组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂50/250 μg早、晚各1次吸入；两组同时给予噻托溴铵干粉吸入剂18 μg，1次/d吸入，治疗12个月。分别在治疗前及治疗后3、6、12个月进行随访。治疗期间可常规口服茶碱、祛痰药，病情加重时可按需使用沙丁胺醇气雾剂进行缓解。

1.2.3观察指标 治疗前及治疗后3、6、12个月共随访4次，随访内容：①肺功能测定：包括FEV1、用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)；②运动耐力：进行6 min步行距离(6MWD)评价运动能力；③健康相关生活质量评价：使用圣乔治呼吸调查问卷(SGRQ)评价生活质量。

2 结 果

2.1两组失访和退出情况 参照文献〔2〕处理，对照组因COPD急性加重死亡2例，因车祸死亡1例，无原因失访1例；治疗组因COPD急性加重死亡1例，脑干出血死亡1例。

2.2两组患者肺功能变化情况 两组患者肺功能各指标治疗前差异无统计学意义，治疗后各期两组肺功能指标皆明显改善(P<0.05)；同期治疗组FEV1、FVC、IC的改善均明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3两组运动能力比较 两组治疗前6MWD差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后6MWD两组各期均有改善，同期治疗组较对照组改善明显(P<0.05)。见表2。

2.4两组生活质量评价情况 两组患者治疗前SGRQ评分差异无统计学意义，治疗后两组各期SGRQ评分皆明显改善，同期治疗组较对照组降低明显(均P<0.05)。见表2。

表1 两组患者FEV1、FVC、IC治疗前后比较

表2 两组患者6MWD SGRQ评分治疗前后比较

3 讨 论

目前认为气道、肺血管和肺实质的慢性炎症是导致COPD患者气道阻塞气流受限的关键机制，即使在稳定期，这些病理改变仍持续存在〔3〕，重度至极重度COPD患者肺功能进行性减退，严重影响患者的劳动力、运动耐量，一旦急性加重则可能危及生命，因此重视COPD稳定期的治疗，延缓肺功能恶化、提高生活质量、减少社会经济负担至关重要。COPD全球防治创议提出联合应用不同作用机制的支气管扩张剂可增加支气管扩张程度而不增加不良反应〔4〕，目前国内报道对改善患者肺功能、运动耐量及生活质量噻托溴铵与沙美特罗替卡松联合应用优于单用沙美特罗替卡松〔5〕。噻托溴铵为一种长效的选择性胆碱能受体拮抗剂，它通过选择性的与支气管平滑肌上M1、M3受体结合而产生支气管扩张作用，给药1次/d，可持续扩张支气管24 h，并减少腺体分泌，保持气道通畅，由于气道持久开放，可减少炎症的发生〔6〕。Tashkin等〔7〕研究结果证实，噻托溴铵长期规律使用对改善COPD患者肺功能、提高运动耐量、改善生活质量起到一定作用。沙美特罗选择性激动气道平滑肌的β2肾上腺素受体扩张支气管，还有抑制气道平滑肌细胞增殖的作用，其抗炎作用通过抑制中性粒细胞的激活以及炎症介质的释放发挥作用〔8，9〕。

沙美特罗还可通过磷酸化作用机制来活化无活化的肾上腺糖皮质激素受体，使其处于激活状态，从而增强丙酸氟替卡松的抗炎作用。吸入剂型丙酸氟替卡松作用于炎症多个环节，抑制气道内炎症细胞的活化及炎症因子的生成，缓解并减轻气道炎症反应，降低血管通透性及气道高反应性，减少炎性渗出〔10〕。COPD的气道炎症形成是多种炎症细胞共同作用的结果，主要的炎症细胞有中性粒细胞、巨噬细胞和CD8-T淋巴细胞等〔11〕。具有抗炎作用的糖皮质激素在COPD的治疗中随剂量增加其抗炎作用增强。国内外多项研究报道了不同剂量沙美特罗替卡松在COPD稳定期中的疗效，发现沙美特罗替卡松(50/500 μg)的综合疗效优于沙美特罗替卡松(50/250 μg)〔12，13〕，与本研究结果一致。因此噻托溴铵联合沙美特罗替卡松(50/500 μg)能更好地改善COPD患者肺功能及生活质量，并延缓病情进展，值得临床推广。

4 参考文献

1郑劲平，康 健，蔡柏蔷，等.吸入噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性比较〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2006；29(6)：363-7.

2周玉民，王小平，曾祥毅，等.茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的随机双盲平行对照研究〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2006；29(9)：577-82.

3章庆红.慢性阻塞性肺疾病治疗的研究进展〔J〕.河北医药, 2010；32(20)：225-7.

4Donohue JF，van Noord JA，Bateman ED，etal.A 6-month，placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmelerol〔J〕.Chest，2002；122(1)：47-55.

5迟玉敏，杜俊凤，姜明明，等.沙美特罗替卡松与噻托锈铵联合吸入在重度、极重度COPD稳定期中的应用〔J〕.中国呼吸与危重监护杂志，2012；11(4)：322-5.

6胡 崧，李 康，刘 玺，等.慢性阻塞性肺疾病患者营养状态与血浆生长素释放肽水平关系研究〔J〕.中国基层医药，2008；15(6)：909-10.

7Tashkin DP，Celli B，Senn S，etal.A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕. N Engl J Med，2008；359(15)：1543-54.

8Fenton C，Keating GM.Inhaled salmeterol/fluticasone propionate: a review of its use in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Drugs，2004；64(17)：1975-96.

9Sin DD，Man SF，Marciniuk DD，etal.The effects of fluticeasone with or without salmeterolon systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2008；177(11)：1207-14.

10陈弘群，余荣环，黄运平，等.联合吸入福莫特罗和布地奈德干粉剂对稳定期 COPD 的疗效观察〔J〕.临床肺科杂志，2009；14(9)：1155-6.

11Bames PJ，Shapiro SD，Pauwels RA.Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanism〔J〕. Eur Respir J,2003；22(14)：672-88.

12Callola M，Di Lorenzo G，Di Perna F，etal.Additive effects of salmeterol and fluticasone or theophylline in COPD〔J〕.Chest，2000；118(6)：1576-81.

13杨勇刚，胡 强，王利玲，等.不同剂量沙美特罗替卡松在慢性阻塞性肺疾病稳定期中的疗效对比研究〔J〕.实用心脑肺血管病杂志，2011；19(1)：18-20.