川芎嗪对类风湿关节炎所致肺功能损伤的调整作用

罗文哲 王建杰 乔晓峰 姚嵩坡 刘 洋

(佳木斯大学基础医学院，黑龙江 佳木斯 154007)

类风湿关节炎(RA)不仅有严重的关节病变和炎症，还通常伴有其他脏器病变〔1〕。因肺含有丰富的结缔组织和血管而更容易受累，常出现肺功能改变，以小气道阻塞、通气功能减退为主，并且与临床症状、体征及实验室指标呈高度相关性〔2〕。定期动态观察RA患者的肺功能变化，对早期肺功能损害的预防、诊断和治疗有重要意义。川芎嗪是免疫调节剂，近年来发现其可抑制白细胞介素(IL)-12 mRNA表达水平及Ig分泌，能有效缓解RA骨破坏和炎症，对RA起到了治疗作用〔3～5〕，但对于RA所致肺脏损伤的相关研究尚未见报道。本实验主要研究川芎嗪对RA大鼠关节炎症及肺功能的影响。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1动物 清洁级雌性SD大鼠40只，体重(200±20)g，由大连医科大学提供，常规饲养，自由饮食饮水。

1.1.2药品与试剂 川芎嗪由山东潍坊制药厂有限公司生产。雷公藤多苷(TGT)由黄石飞云制药有限公司生产。弗氏完全佐剂(FCA)购于美国Sigma公司。

1.2方法

1.2.1建立模型和药物处理 将40只大鼠随机分为五组：正常组、模型组、川芎嗪低剂量组、川芎嗪高剂量组和TGT组，每组8只，除正常组外，向大鼠右后足趾皮内注射FCA 0.1 ml/d，致炎45 d，从第30天开始灌胃给药，1次/d，给药15 d，其中正常给予生理盐水2 ml/ d，川芎嗪高剂量组给予川芎嗪143.0 mg/kg，低剂量组给予川芎嗪71.5 mg/kg、TGT组给予TGT60 mg/kg。

1.2.2关节炎指数(AI)计算 分别计算30、45 d的AI，按5级评分法评价。

1.2.3肺功能测定 用AniRes2005动物肺功能分析系统测定肺功能，包括用力肺活量(FVC)、1 s内平均呼气流量(FEV1/FVC)、50%肺活量的气流量(FEF50)、最大呼气中期流量(MMF)和用力最大呼气流量(PEF)。

1.2.4组织病理学观察 大鼠致炎45 d后，将各组大鼠同时处死，取肺脏组织，苏木素-伊红(HE)染色，观察肺泡炎程度。

2 结 果

2.1川芎嗪对大鼠AI的影响 致炎30 d，FCA各注射组AI明显高于正常组(P<0.05)。给药后，川芎嗪低、高剂量组及TGT组AI显著低于模型组(P<0.05)。见表1。

2.2川芎嗪对大鼠肺功能的影响 FCA注射组FVC、FEF50、MMF、PEF均显著低于正常组(P<0.05)，FEV1/FVC显著高于正常组(P<0.05)。药物处理后，川芎嗪低剂量组与模型组相比FVC、FEV1/FVC、FEF50、MMF、PEF均无显著差异(P>0.05)；川芎嗪高剂量组及TGT组FVC、FEF50、MMF、PEF均显著高于模型组(P<0.05),FEV1/FVC显著低于模型组(P<0.05)。见表2。

2.3川芎嗪对RA大鼠肺泡炎的影响 肺组织切片HE染色结果可见，正常组大鼠肺组织结构正常。FCA组大鼠出现明显的肺泡炎症，肺组织出现单核细胞浸润，肺泡隔增宽，病灶内富含网状纤维。药物处理后，川芎嗪低剂量组与模型组相比无明显差异；川芎嗪高剂量组及TGT组肺泡炎程度明显减轻。见图1。

表1 川芎嗪对RA大鼠AI的影响

表2 川芎嗪对RA大鼠肺功能的影响

正常组

模型组

川芎嗪高剂量组(240 mg/kg)

TGT组

3 讨 论

RA患者不仅关节受损，而且还常累及内脏器官，肺与胸膜受损最为常见，据文献报道，RA所致肺功能改变发病率达到50%～80%。既往研究显示，RA患者FVC、FEV1、FEF50、MMF、PEF均明显低于健康对照组，FEV1/FVC明显高于健康对照组，肺功能损害以通气功能障碍为主，并伴小气道阻塞和肺容积减少，且肺功能的改变可早于呼吸系统的临床表现及X线片异常之前。本实验结果表明RA大鼠出现关节炎的同时出现肺功能下降，表现为小气道功能的损伤和限制性通气障碍。

对RA的治疗通常应用糖皮质激素及免疫抑制剂，副作用大，效果不佳〔6,7〕，因此寻找有效的治疗RA所致肺病变的、毒副作用小的药物具有重要意义。课题组先前的研究表明，川芎嗪是免疫调节剂，能抑制RA的IL-12 mRNA表达水平及Ig分泌，通过RANK/RANKL/OPG途径缓解RA 骨破坏和炎症，对RA起到了治疗作用〔5〕。本研究进一步观察了川芎嗪对RA继发性肺损伤的干预作用。结果证明川芎嗪对RA关节炎症和并发的肺泡炎症和肺功能有改善作用。

4 参考文献

1刘 健,范海霞,杨梅云,等.佐剂性关节炎大鼠肺功能、肺部HRCT及细胞因子的变化〔J〕.中国临床保健杂志,2006;9(6):586-8.

2林 涛,吕昊哲,马玉霞,等.类风湿关节炎患者血清单核细胞趋化蛋白-1水平及与间质性肺疾病的关系〔J〕.细胞与分子免疫学杂志,2010;26(1):59-63.

3王建杰,张 涛,罗文哲,等.川芎嗪对类风湿关节炎患者外周血单个核细胞IL-12mRNA表达的影响〔J〕.黑龙江医药科学，2005;28(2):18-9.

4王建杰,罗文哲,齐建祥,等.川芎嗪对类风湿关节炎模型大鼠关节滑液RANK/RANKL/OPG表达的影响〔J〕.中国老年学杂志,2011;31(5):833-5.

5王建杰,闫冬梅,罗文哲,等.川芎嗪对类风湿关节炎大鼠外周血RANK/RANKL/OPG途径干预作用的研究〔J〕.国际免疫学杂志,2010;33(1):69-71,78.

6王炎焱.论中医药治疗类风湿关节炎的研究思路〔J〕.中华医学丛刊,2003;3(12):6.

7管志云.类风湿关节炎的辨证治疗〔J〕.中外医学研究,2011;9(36):61-2.