不同剂量米非司酮治疗围绝经期功能性子宫出血的疗效

户瑞丽

(新乡医学院第一附属医院妇产科，河南 卫辉 453100)

绝经期功能性子宫出血(DUB)是卵巢功能衰退而引起的内分泌功能紊乱〔1〕。多表现为出血增多、出血时间持续性延长或者间隔的时间过短〔2〕。多发生于45～55岁妇女，传统治疗方法是诊断性刮宫、应用性激素和子宫内膜切除，疗效不佳者行子宫切除〔3，4〕。米非司酮是孕激素的拮抗剂，除用于对抗早孕治疗和子宫肌瘤外，也用于功能性子宫出血的保守治疗〔5〕。但是国内对于米非司酮的使用无剂量标准，个别病人服用后可出现恶心、呕吐、皮疹、头晕等症状，本研究探讨不同剂量米非司酮治疗绝经期DUB的临床效果。

1 资料和方法

1.1一般资料 本院2009年1月至2013年1月门诊或住院治疗的117例绝经期DUB患者，平均年龄(43.57±1.07)岁，其中42～45岁35例(29.91%)；46～49岁43例(36.75%)；50～53岁39例(33.34%)。病程<3个月50例，3～6个月33例，>6个月34例。采用简单随机分组法分为低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组39例。三组年龄、病程均无统计学差异(P>0.05)，组间均衡可比，并获得伦理委员会批准。

1.2入选标准和排除标准〔6〕入选标准：①发病年龄为40～55岁的已婚女性；②临床表现为阴道不规则出血，出血量时多时少，经期长短不一；③基础体温测定均呈单相；④妇科检查及B超盆腔检查均未发现子宫及附件器质性病变；⑤出血期或经前期诊断性刮宫，子宫内膜呈增生期变化或增生过长，无分泌期改变。排除标准：①因生殖器官器质性病变(子宫肌瘤、垂体肿瘤等)引起的月经不调者；②合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者；③过敏体质或对多种药物过敏者；④未按规定用药、无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判定者。

1.3治疗方法 病例在接受药物治疗前均行诊断性刮宫术排除子宫恶性病变，诊断性刮宫病理检查回报当天即开展米非司酮(上海医药有限公司新华联制药厂，批号H10950203)治疗。低剂量组口服米非司酮10 mg/次，1次/d；中剂量组口服15 mg/次，1 次/d；高剂量组20 mg/次，1次/d。三组患者均连续服用6个月。

1.4检测指标 在治疗前、后分别测定各组患者的促卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E)、孕酮(P)、子宫体积与内膜厚度的变化；子宫大小与内膜厚度的变化通过超声进行测量。治疗期间每月复查肝、肾功能，停药后随访6个月分别记录各组患者症状缓解情况。

1.5疗效评定〔7〕有效：用药治疗期间阴道无不规则出血；复发：停止药物治疗后再次出现不规则阴道出血；闭经：停止药物治疗后6个月以上无阴道流血。

1.6统计学方法 应用 SPSS17.0 软件进行分析，计数计量资料采用2检验；三组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验,组内治疗前后比较采用配对t检验。

2 结 果

2.1治疗前后性激素比较 三个不同剂量组治疗后的FSH、LH、P及E水平均低于治疗前(P<0.05)；中剂量组和高剂量组治疗后的E水平均低于低剂量组(P<0.05)；且治疗后的FSH、LH及P水平与低剂量组无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 三组治疗前后性激素比较

2.2三组治疗前、后子宫体积和内膜厚度比较 三组治疗前后子宫体积均无统计学差异(P>0.05)，三组治疗后的子宫内膜厚度均比治疗前低(P<0.05)，治疗后的子宫内膜厚度均无显著性差异(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后子宫体积和内膜厚度比较

2.3三组治疗后症状缓解情况 治疗过程中米非司酮对三组患者，有效率均为100.00%；低剂量组停止用药后复发13例，中剂量组7例，高剂量组3例，高剂量组与低剂量组的复发率有显著差异(P<0.05)；停止治疗后低剂量组闭经者17例，中剂量组3例，高剂量组1例，中剂量组及高剂量组的闭经率与低剂量组间比较均有统计学差异(均P<0.05)。见表3。

表3 三组治疗后症状缓解情况〔n(%),n=39〕

3 讨 论

DUB是由患者的卵巢内分泌功能失调所引起的，而生殖器官没有器质性病变，主要表现为不规则的子宫出血〔8〕。分为无排卵型或者排卵型功能失调性子宫出血，临床上多为无排卵型。绝经期由于卵巢功能衰退，卵巢对垂体激素的反应性降低，虽有卵泡发育，但不能成熟，无排卵，故无黄体形成，孕激素分泌减少，子宫内膜处于长期的雌激素影响，导致内膜增生变厚，出现月经过多，或雌激素不足以维持增厚的内膜时，内膜表面可出现不规则脱落和出血，在雌激素的作用下，出血处被修复而止血，但另一处又发生脱落而出血，形成长期不规则的子宫出血〔9〕。

在临床上常将米非司酮用于DUB的保守治疗，其机制可能为：米非司酮具有抗糖皮质激素和抗孕激素的作用，其与P受体有亲和力但是不影响P的活性，同时还有非竞争性抗雌激素的作用，可使子宫腺上皮细胞出现明显的凋亡，还可以抑制内膜腺上皮的增生，使子宫螺旋动脉萎缩，子宫内膜由于供血不足，细胞的生长受到抑制，子宫内膜继发性萎缩，从而达到了治疗功血的目的〔10〕。Murphy等〔11〕的实验证明，在服用米非司酮仅22 d后取子宫内膜标本进行形态学分析和细胞有丝分裂评估，见子宫内膜生长抑制，细胞内有丝分裂相对减少。Gameron等〔12〕也在实验中注意到米非司酮能阻止子宫内膜增生，国内很多OUB患者在使用米非司酮后效果非常显著〔13,14〕。另外还有资料表明：子宫内膜增生有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴性激素水平及其受体水平。米非司酮既可以作用于下丘脑抑制LHRH分泌而影响FSH、LH分泌，又能直接作用于垂体，抑制FSH、LH释放；还可促进卵巢抑制素分泌，从而抑制FSH和LH分泌。FSH和LH分泌抑制从而导致卵泡发育抑制，进而控制出血症状〔15〕。

本研究验证了米非司酮对FSH、LH、P、E及内膜生长的抑制作用，而且说明15 mg/次的米非司酮剂量对E水平抑制作用更明显。另外提示低剂量治疗发生闭经和复发的危险度高。因此，临床治疗绝经期DUB应选择中间剂量15 mg/次，1次/d。

4 参考文献

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2田秀娟,盛敏佳,王 策,等.宫腔镜检查对绝经后子宫出血的诊断价值〔J〕.中国老年学杂志,2011;31(15):2970-1.

3李梅兰,泮素珍.米非司酮治疗围绝经期功能性子宫出血疗效分析〔J〕.山东医药,2005;45(5):41.

4刘 军.米非司酮治疗围绝经期功能性子宫出血32例综合分析〔J〕.中国现代医生,2008;46(21):148.

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9黄瑞连，欧定宏. 米非司酮药理作用机制研究进展〔J〕.临床合理用药杂志,2009;2(23):142-4.

10李慧婷,李 虹,张 涛,等.二仙止崩汤联合米非司酮治疗围绝经期功能性子宫出血〔J〕.中国实验方剂学杂志,2011;17(16):298-9.

11Murphy AA,Zhou MH,Malkapuram S,etal. RU486-induced groutin inhibition of human endometrial cells〔J〕.Fertil Steril,2000;74(5):1014-9.

12Gameron ST,Critohley HO,Thong KJ,etal.Effects of daily low dose mifepriston on endometrial maturation and proliferation〔J〕.Hum keprod,1996;11(11):2518-26.

13刘小玫,薛 春.米非司酮治疗更年期功能性子宫出血30例疗效分析〔J〕.中国实用妇科与产科杂志,2000;16(6):343.

14周克艳.米非司酮治疗更年期功能性子宫出血疗效分析〔J〕.现代预防医学,2008;35(12):2401.

15朱四军，赵白鸽.RU486对下丘脑-垂体-卵巢-子宫内膜轴的功能影响〔J〕.生殖与避孕,1995;15(4):243-8.