低剂量阿奇霉素对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者气道中肿瘤坏死因子-α的影响及疗效

欧立文 卢 平

(湘南学院附属医院呼吸内科，湖南 郴州 423000)

有研究通过观察外周血发现大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节作用〔1〕，但对气道炎症反应的相关报道尚少见。本研究应用低剂量阿奇霉素治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者(Ⅲ～Ⅳ级)，观察低剂量阿奇霉素对气道中肿瘤坏死因子(TNF)-α、1秒率(FEV1/FVC)，1 s用力肺活量占预计值百分比〔FEV1/pred(%)〕、深吸气量(IC)、运动耐力和生活质量的影响。

1 对象与方法

1.1临床资料 入选标准：符合中华医学会呼吸分会2007年制定的(慢性阻塞性肺疾病诊治指南)的诊断标准〔2〕。排除标准：支气管哮喘、支气管扩张、合并有肺结核等肺部疾患、其他严重的各系统疾患、不愿意配合和完全不能交流、对阿奇霉素有严重不良反应。退出标准：病情急性加重、不配合治疗、失访和出现严重不良反应。收集我院2009年3月至2011年3月门诊或住院治疗后稳定期COPD(Ⅲ～Ⅳ级)患者52例，随机分为常规组和治疗组。均签署知情同意书并获得我院伦理委员会审查支持。共41例患者完成了实验，临床资料比较无统计学差异(P<0.05)。见表1。

1.2治疗方法 常规组采用基础治疗，即戒烟、家庭吸氧(10～15 h/d)、口服茶碱缓释片(广州白云山光华制药股份有限公司，国药准字H44020002)0.3 g，1次/d、吸入沙美特罗氟替卡松(50 μg/500 μg,葛兰素史克公司,批准文号：H20040312)，1吸，2次/d，不允许使用其他大环内酯类药物、组胺拮抗剂、非甾类抗炎药和口服激素。治疗组在常规组基础上口服低剂量阿奇霉素〔3〕(鲁南制药股份有限公司，国药准字H20020729)0.25 g，1次/d。两组疗程为6个月。观察期间每月电话访问，每3个月患者来院访视，对治疗前及治疗3、6个月后的各项指标进行分组比较和自身前后比较。

1.3检测方法 ①诱导痰，收集痰液黏稠部分置于试管中，加入等量0.1%的二硫苏糖醇，置于37℃恒温水浴箱中20 min，每5 min轻拌一次，溶解痰液后以3 000 r/min离心10 min，收集上清液于EP管-20℃冰箱保存，用ELISA测TNF-α浓度(博士德公司)；②用肺功能仪(德国Jager公司)检测肺功能,测定前24 h不使用支气管舒张剂；6 min步行距离(6MWD)检测运动耐力，操作规程符合标准草案〔4〕；用圣乔治呼吸疾病问卷(SGRQ)评价生活质量(分值越低代表COPD患者的健康状况越好)；③抽空腹静脉血查血常规、肝肾功能，胸片、心电图等。

表1 两组患者的临床资料

2 结 果

2.1低剂量阿奇霉素对COPD稳定期患者气道中TNF-α浓度，运动耐力及生活质量的影响 随治疗时间延长，两组患者TNF-α浓度均依次降低，以治疗组幅度大。两组治疗前比较，治疗组6个月后差异均有统计学意义(P<0.05)，余差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后同时点比较，治疗组6个月后TNF-α浓度低于常规组，6MWD高于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，余差异均无统计学意义(P>0.05)。随治疗时间延长，两组患者SGRW总分均有下降趋势，而且下降的幅度大致相当，两组与治疗前比较和治疗后同时点比较，差异均无统计学意义。见表2。

2.2低剂量阿奇霉素对COPD稳定期患者肺功能的影响 随治疗时间延长，两组患者IC依次升高，以治疗组幅度大。两组与治疗前比较，治疗组6个月后差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后同时点比较，差异均无有统计学意义(P>0.05)。随治疗时间延长，两组患者FEV1/pred(%)和FEV1/FVC均有上升趋势，而且上升的幅度大致相当，两组合治疗前比较和治疗同时点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3相关性分析 TNF-α浓度与IC和6MWD均呈负相关性(r=0.368，0.356,P<0.05)。

2.4不良反应 治疗过程中常规组2例急性加重合并心衰、1例不配合、1例失访而退出；治疗组1例急性加重合并心衰、4例不配合、2例失访而退出。有2例患者空腹阿奇霉素后出现消化道反应，改餐后腹症状消失，余患者未出现阿奇霉素不良反应。整个过程无患者死亡。

表2 低剂量阿奇霉素对COPD稳定期患者气道中TNF-α浓度、运动耐力及生活质量的影响

表3 低剂量阿奇霉素对COPD稳定期患者肺功能的影响

3 讨 论

TNF-α是体内最重要的炎症因子之一，在炎症反应中处于中心地位，能增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用，促进炎症细胞黏附、游走和浸润，血管生成和组织纤维化〔4〕。本文常规组患者气道中TNF-α浓度随治疗时间延长依次降低，但差异均无统计学意义，分析其原因可能为本研究观察的样本数量不够大或治疗时间不够长，未达到最佳效果，有待进一步研究明确。本结果表明长期低剂量阿奇霉素可能有抑制稳定期COPD患者气道中炎症促进因子(如TNF-α)，降低气道炎症反应。

FEV1%和FEV1/FVC下降幅度大致可反映COPD气道重构的严重程度，IC能间接反映功能残量(FRC)，评价肺泡过度充气。6MWD不仅能综合反映COPD患者的机体功能状态，而且与肺功能相关性较好，可以反应肺功能变化，能够作为一种长期监测手段，对COPD患者病情的评价进行有效补充〔5，6〕。SGRQ问卷能多方位反映COPD患者的生活质量，已被许多不同语言国家广泛应用于COPD患者生活质量的评价。本文结果表明长期低剂量阿奇霉素能改善稳定期COPD患者肺泡过度充气，提高患者运动耐力。两组患者SGRQ评分有下降趋势，但各组治疗前后比较、两组同时点比较差异均无统计学意义，分析其原因可能为：①患者病情重，小幅度改善肺泡过度充气，提高运动耐力，但主观上体验不明显；②治疗时间不够长，未达到最佳效果。TNF-α浓度与IC或6MWD作相关分析，TNF-α浓度与IC或6MWD均呈负相关性，说明低剂量阿奇霉素改善稳定期COPD患者肺泡过度充气，提高运动耐力，可能与阿奇霉素抑制患者气道炎症反应有关。治疗过程中未发现阿奇霉素明显的毒副作用，说明低剂量阿奇霉素具有较好的安全性。

总之，低剂量阿奇霉素可能通过抑制稳定期COPD患者气道中炎症促进因子(如TNF-α)，降低气道炎症反应，改善肺泡过度充气，提高运动耐力，具有较好的安全性，值得临床推广。

4 参考文献

1Nakanishi Y，Kobayashi D，Asano Y. Clarithromycin prevents smoke-induced emphysema in mice〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2009；179(4): 271-8.

2中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2007；30(1)：8-17.

3申瑞娟,宋达琳,闫 萍.小剂量阿奇霉素抗肺间质纤维化的临床研究〔J〕.医药世界,2009；11(3):8-9.

4Dima E,Rovina N,Gerassimou C,etal. Pulmonary function tests,sputum induction,and bronchial provocation tests: diagnostic tools in the challenge of distinguishing asthma and COPD phenotypes in clinical practice〔J〕. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2010；5: 287-96.

5Brasil Santos D,de Assis Viegas CA. Correlation of levels of obstruction in COPD with lactate and six-minute walk test 〔J〕.Rev Port Pneumol,2009；15 (1): 11-25.

6Lisboa BC,Barra PP,Yìez VJ,etal. Six minutes walk for the assessment of patients with chronic obstructive pulmonary disease 〔J〕. Rev Med Chil,2008；136(8): 1056-64.