脑转移瘤再次放疗联合替莫唑胺治疗与单纯再次放疗的疗效比较

杨永辉 李欣欣 杨 璟

(开滦总医院心胸外科，河北 唐山 063000)

脑转移瘤是临床常见的恶性肿瘤，可导致患者多种功能丧失，生活质量极低，给患者的生命带来极大威胁〔1〕。调查显示〔2〕约有30%的恶性肿瘤患者死亡原因与脑转移有关。既往对脑转移瘤多采用全脑照射，但是受脑组织耐受剂量的限制，其临床作用有限；而血脑屏障的存在也使化疗在脑转移瘤的治疗中饱受争议〔3〕。替莫唑胺是新型口服烷化剂，可以通过血脑屏障，具有较高的脑脊液药物浓度。本研究采用三维适形放疗联合替莫唑胺治疗脑转移瘤复发患者，取得了满意效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2009年1月至2011年12月我科收治的54例脑转移瘤进展患者作为研究对象，男32例，女22例；年龄35～80岁，平均(53.4±7.7)岁。其中肺癌25例，乳腺癌15例，大肠癌14例，所有原发肿瘤均经病理学证实，磁共振检查确诊为脑转移瘤。按照治疗方法将54例患者分为再放疗联合替莫唑胺治疗组(观察组)22例和单纯再放疗治疗组(对照组)32例，两组患者性别构成、年龄、原发肿瘤类型等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2治疗方法 对照组采用三维适形放疗，面罩固定后，对颅脑进行增强CT扫描，层厚设定为3～5 mm，定位，并在照射系统内勾画出病灶及脑干、视神经、眼球等重要器官范围。细致勾画出计划靶体积(PTV)、大体肿瘤体积(GTV)和临床靶体积(CTV)。非共面或共面选6个照射野，照射方案采用剂量-体积直方图(DVH)进行评估，2～3 Gy/次，照射5次/w，共治疗3 w，放疗总剂量为30～40 Gy。在放疗期间常规采用地塞米松或甘露醇进行脱水治疗，所有患者均完成3 w放疗。观察组在对照组基础上口服替莫唑胺：放疗第1天开始口服替莫唑胺化疗75 mg·m-2·d-1，共21 d，放疗前 1～2 h开始口服首剂150 mg·m-2·d-1，放疗结束后2 w续行替莫唑胺辅助化疗，服药患者按150～200 mg·m-2·d-1计算替莫唑胺剂量；28 d为1个周期，共3个周期。患者放疗期间，每周复查1次血常规，每个周期治疗结束后复查肝肾功能、头部CT。

表1 两组患者一般资料对比

1.3疗效评价 所有患者均进行随访，截止日尚生存者或失访者以其最后一次联络日期为最终数值。①按照WHO实体瘤疗效评价标准评价近期疗效〔4〕，完全缓解(CR)：病变完全消失超过4 w；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小50%以上，维持4 w以上；稳定(NC)：肿瘤病灶缩小50%以下或增大25%以下；恶化(PD)：一个或多个病变增大25%以上或出现新病变者。其中有效率(RR)=CR+PR。②主要不良反应评估参照美国国立癌症中心的常见毒性标准(NCI-CTC-AE 3.0 版)〔5〕，将不良反应按照由轻到重分为Ⅰ～Ⅴ级。③生活质量评价参考Karnofsky(KPS)评分，主要内容有患者状态评分、治疗前后食欲和体重变化；其中KPS评分增加值≥10分为改善，0～10分为NC，KPS评分减少值>10分为PD。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效对比 治疗后观察组RR显著高于对照组(χ2=8.951,P=0.003)。见表2。

表2 两组患者临床疗效对比〔n(%)〕

2.2两组患者中位无进展生存期对比 54例患者均完成治疗，对患者进行1～20个月随访，中位随访时间为8.5个月。观察组中位无进展生存期为9.0个月，对照组为7.0个月，两组相比差异有统计学意义(χ2=3.983,P=0.046)。见图1。

图1 患者中位无进展生存时间曲线

2.3两组患者KPS评分对比 治疗前两组患者KPS评分〔观察组vs对照组：(58.37±12.97)vs(58.18±13.09)分〕差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组KPS评分为(73.76±16.83)分，对照组为(65.82±13.19)分，两组相比差异具有统计学意义(t=1.941,P=0.029)。

2.4两组患者毒副反应发生情况对比 两组患者主要副作用为胃肠道反应和骨髓抑制，其中观察组恶心呕吐发生率为50.00%(11/22)，观察组为53.13%(17/32)；观察组白细胞和血小板下降发生率分别为63.64%和50.00%，对照组为65.63%、43.75%。两组间各不良反应发生率相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者毒副反应发生情况对比(n)

3 讨 论

脑转移瘤患者预后极差，有效控制颅内的转移病灶可以提高患者的生存率。目前对于脑转移瘤治疗的主要方法为放化疗，只有极少部分单发患者可以考虑手术。由于正常脑组织的耐受剂量有限，一般全脑放疗的总剂量控制在40 Gy之内〔6〕，但是仍有报道〔7〕认为全脑放疗会引起患者认知和记忆功能减退等情况。三维适形放疗可以根据患者病灶的大小和瘤体数目设定个体化的放疗方案，提高了肿瘤病灶的照射剂量，显著提高了患者的生活质量和生存期。但是也有研究〔8〕发现放疗后患者的复发率较高，给临床治疗带来极大困扰。化疗是转移瘤的常用治疗方法，但是对于脑转移瘤而言，由于大部分化疗药物难以通过血脑屏障，使得中枢神经系统内的血药浓度相对较低，临床疗效往往达不到预期目标〔9〕。

替莫唑胺是一种新型抗肿瘤药物，它可以通过甲基化抑制肿瘤细胞DNA的复制，从而达到治疗目的。由于替莫唑胺属于小分子脂溶性烷化剂，可以透过血脑屏障，且有较高的特异性和针对性，临床上主要用于治疗脑胶质细胞瘤和间变星形细胞瘤〔9，10〕。基础研究〔11〕发现，静脉注射替莫唑胺30 min后，大鼠脑脊液浓度为(25.7±4.8)mmol/L，脑脊液血浆浓度为(0.36±0.07)mmol/L。这说明替莫唑胺具有较好的血脑屏障通透性，有望成为治疗脑转移瘤的理想药物。方恒虎等〔12〕证实，替莫唑胺还能有效提高射线的敏感性，不良反应较轻，一般患者均可以耐受。本研究说明，替莫唑胺可以提高放疗的治疗效果，改善患者的体力状况，延长患者生存期，且联合替莫唑胺未增加治疗的风险，使用安全有效。

综上，同步放疗联合替莫唑胺治疗脑转移瘤具有较好的近期疗效和安全性，但是由于本研究病例数有限，其结果仍需要通过进一步的临床研究证实。

4 参考文献

1闫昱竹,佟 丹,张秀梅,等.各项同性容积扫描技术T1加权成像与液体衰减反转恢复序列T2加权成像在脑转移瘤诊断中的应用〔J〕.中华放射学杂志,2013；47(6):555-8.

2Sperduto PW,Kased N,Roberge D，etal.Effect of tumor subtype on survival and the graded prognostic assessment for patients with breast cancer and brain metastases〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012；82(5):2111-7.

3李振业,蒋小兵,张湘衡,等.非小细胞肺癌同步脑转移的治疗(附19例临床分析)〔J〕.中华神经医学杂志,2011；10(11):1134-7.

4杨 旭,许 光,雷 振,等.RECIST1.1与WHO、RECIST1.0标准评价周边型肺癌疗效比较〔J〕.中国医学影像学杂志,2012；20(5):355-8,362.

5de Lima Lopes G Jr,Dicksey JS,Peters WP，etal.Final results of a prematurely discontinued phase 1/2 study of eniluracil with escalating doses of 5-fluorouracil administered orally in patients with advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2011；68(4):1067-73.

6Caissie A,Nguyen J,Chen E，etal.Quality of life in patients with brain metastases using the EORTC QLQ-BN20+2 and QLQ-C15-PAL〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012；83(4):1238-45.

7王宏伟,窦长武,张国荣,等.伽玛刀治疗脑转移瘤的疗效观察〔J〕.中华神经外科杂志,2011；27(1):65-8.

8Yamamoto M,Sato Y,Serizawa T，etal.Subclassification of recursive partitioning analysis class Ⅱ patients with brain metastases treated radiosurgically〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012；83(5):1399-405.

9杨群英,牟永告,李 刚,等.MGMT表达指导恶性胶质瘤的替莫唑胺化疗(附40例报告)〔J〕.中华神经外科杂志,2011；27(2):112-5.

10Vredenburgh JJ,Desjardins A,Kirkpatrick JP,etal.Addition of bevacizumab to standard radiation therapy and daily temozolomide is associated with minimal toxicity in newly diagnosed glioblastoma multiforme〔J〕.Int J Radia Oncol Biol Phys,2012；82(1):58-66.

11白敬洋,衣服新,马 俊,等.替莫唑胺对大鼠垂体腺瘤GH3细胞增殖及其激素分泌的影响〔J〕.山东医药,2012；52(26):20-2.

12方恒虎,聂 青,康静波,等.三维适形放疗联合替莫唑胺化疗治疗弥漫性脑干胶质瘤〔J〕.中华肿瘤杂志,2011；33(9):707-9.