四逆汤对急性心肌梗死溶栓后再灌注损伤的保护作用

赵小祺 王春光 焦 宏 要 彤 薛乾隆

(河北北方学院基础医学院病理生理教研室，河北 张家口 075000)

急性心肌梗死(AMI)患者早期应用尿激酶，冠脉再通率可达60%～80%。然而冠脉再通后的心肌再灌注损伤又成为日益严重的问题〔1〕。目前，关于防治心肌缺血-再灌注损伤的报道很多，但尚未得到确切的疗效。四逆汤由附子、干姜、炙甘草组成，有回阳救逆之功效，《伤寒论》记载“其可上助心阳，复一身之阳气”。研究证明四逆汤可改善冠脉循环，清除氧自由基，保护缺血心肌〔2〕。本文依据动态心电图指标观察四逆汤对AMI患者溶栓后再灌注损伤的保护作用。

1 资料与方法

1.1病例选择 46例AMI患者，诊断均符合国际心脏病学会(协会)及世界卫生组织临床命名标准专题关于缺血性心脏病的命名和诊断标准：典型缺血性胸痛≥30 min,经含服或静脉输注硝酸甘油症状不缓解；肌酸磷酸激酶>300 U/L； 心电图提示相邻2个胸前导联ST段抬高>1 mV或肢体导联≥2 mV〔3〕。患者均为初发心肌梗死，并排除溶栓治疗的禁忌证。将患者随机分为四逆汤组和溶栓组，各23例，四逆组口服四逆汤同时溶栓治疗，溶栓后冠脉再通者19例为A组，溶栓组仅溶栓治疗，溶栓后冠脉再通者18例为B组,A、B两组一般资料(性别、年龄、发病至用药时间、梗死部位、易患因素等)比较无显著差异(P>0.05)。

1.2药品及试剂 四逆汤口服液(国药准字Z23020943)：哈药集团中药二厂生产。规格：每支10 ml。用法与用量：每次10 ml，3次/d。

1.3治疗方法 AMI发病后6 h内给予国产尿激酶，按150万U加生理盐水100 ml，30 min内静脉滴注，并常规应用肠溶阿司匹林和肝素抗凝。四逆汤组患者于发病后马上开始服用四逆汤，直至溶栓治疗后第4天；溶栓组只做溶栓及常规抗凝治疗。

1.4动态心电图监测 采用北京美高仪软件技术公司生产的ECGLAB型动态心电图分析系统记录12通道心电波形。所有患者从溶栓治疗开始,连续记录96 h。统计ST段回落情况，各型心律失常、各时间段心律失常发生率及持续时间。

1.5冠脉再通的判定标准 ①胸痛迅速缓解或消失。②用药后1 h内升高的ST段回降>50%。③用药后2 h内新出现室性期前收缩(VP)或加速性室性自主心律。④房室或心室传导阻滞的正常化。⑤心肌酶的肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶同工酶(LK-MB)峰值提前在14 h内出现。符合上述2项以上者判定为血管再通〔4〕。

2 结 果

2.1两组心电图弓背样抬高ST段回落情况比较 37例患者未见发生ST段持续抬高不回降或再次抬高者，弓背型ST段均有回落。A组与B组比较， ST段回落幅度较大(P<0.05)，且回落时间明显缩短(P<0.05)。提示四逆汤可显著促进心肌组织损伤的恢复。见表1。

表1 两组心电图弓背样抬高ST段回落情况比较

2.2两组各型再灌注心律失常发生率比较 A组的窦性心动过缓(SB)、高度房室传导阻滞(AVB),VP、阵发性室性心动过速(PVT)发生率显著低于B组(均P<0.05)；两组窦性停搏(SA)、加速性室性自主心律(AIR)、心室颤动(VF)发生率差异无显著性(P>0.05)。提示四逆汤能显著减少部分再灌注相关心律失常的发生。见表2。

2.3两组在不同时间段心律失常发生率比较 A组在溶栓后0～24 h、24～48 h、48～72 h、72～96 h心律失常发生率均低于B组，其中0～24 h、24～48 h、72～96 h差异显著(P<0.05)。见表3。

2.4两组各型心律失常平均持续时间比较 其中SB、AVB、VP的持续时间A组较B组明显缩短(P<0.05)。见表4。

表2 两组溶栓后96 h各型再灌注心律失常发生率比较〔n(%)〕

表3 两组在不同时间段心律失常发生率〔n(%)〕

表4 两组各型心律失常平均持续时间、发病率比较

3 讨 论

心电图指标一直是心肌梗死再灌注损伤研究的重要依据，同时也是评价疗效，分析预后的简便易行的临床监测手段。大多学者应用动态心电图记录AMI溶栓治疗后24 h心电资料，本文研究四逆汤对心肌再灌注损伤的保护作用，将观测时间延长至96 h，以获得更全面准确的心电资料。

心肌梗死再灌注后，心电图弓背样抬高的ST段回落情况反映再灌注效果并与心肌组织的恢复程度密切相关〔5〕，迅速有效的ST段回落提示再灌注效果良好，心肌状态恢复较好。本文证明四逆汤有利于减轻再灌注后的心肌损伤,提升再灌注效果，改善心肌状态；保护心肌从坏死到恢复的平稳过渡；使缺血心肌组织获得新生,从而有助于缩小梗死范围,促进心脏作为一个整体各部位功能的协调一致，说明四逆汤必定会在一定程度上避免再灌注心律失常的发生。此外，心肌康复的平稳过渡，也能有效减少急性心衰和心源性休克等并发症的发生。

冠脉再灌注后，心肌细胞的兴奋性、自律性和传导性发生改变导致电活动异常，产生再灌注心律失常。一般意义上的再灌注心律失常发生在再灌注后短时间内，本文记录溶栓后较长时间(96 h)的心律失常发生情况，可称为再灌注相关心律失常。结果显示：溶栓再灌注后，四逆汤未干预组(B组)心律失常发生率由高到低为：VP,PVT，SB,AVB，SA，AIR,VF，其发生机制复杂，可能有以下因素参与：①细胞外高钾：心肌细胞缺血缺氧，ATP减少，Na+-K+泵运转障碍，细胞外钾浓度增加〔6〕。另外,缺氧心肌葡萄糖无氧酵解增加,乳酸堆积,严重的代谢性酸中毒使K+大量移出细胞。细胞外高钾时，|Em|减小，Em与Et间距缩短，心肌兴奋性升高，但当Em与Et水平接近时，快Na+通道几乎全部失活，心肌兴奋性又降低甚至消失。|Em |减小，0期Na+内流数量减少，速度减慢，即除极的速度、幅度降低，传导性降低，易发生AVB，严重的心肌传导阻滞再加上兴奋性降低易致VF发生。此外，高钾使细胞膜对K+通透性增高，复极化4期K+外流增加而Na+内流相对缓慢，引起心肌自律性降低，易发生SB、SA等。②再灌注在数秒内将导致缺血心肌迅速恢复动作电位,但电生理的恢复过程不均匀,心肌细胞有效不应期长短不一，增加了不应期的离散性和心电不稳定性,出现激动折返,引发快速性心律失常，如PVT。③钙超载：再灌注时,心肌细胞膜上ATP酶活性减弱，离子转运发生障碍，大量钙离子进入细胞内,导致细胞内钙超载,易出现动作电位延迟后的除极幅度增大,触发快速心律失常；同时,细胞内钙超载干扰心肌细胞的兴奋-收缩耦联,胞浆内的Ca2+不能迅速回降，可使缺血部位心肌收缩过强,进一步促使再灌注心律失常的发生〔7〕。④氧自由基(OFR)的损害作用：心肌缺氧时,ATP降解为次黄嘌呤。再灌注时，大量氧气与次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶催化下生成黄嘌呤，并进一步转化为尿酸,在这个过程中产生了大量的氧自由基〔8〕。氧自由基可以与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。其中，氧自由基引发的膜脂质过氧化反应破坏膜结构，使细胞膜功能受损，心肌细胞动作电位受到影响，易发各类心律失常。

本研究结果显示四逆汤明显减少AMI再灌注后多种心律失常及各时间段心律失常的发生率，且显著缩短多种心律失常的持续时间，其可能的机制有：①附子中的去甲乌药碱有类似异丙肾上腺素的作用，能结合肾上腺素能受体，增加心肌收缩力,加快心率,促进窦房结和房室传导，从而减少SB、SA 和AVB的发作〔9〕。②四逆汤可显著遏制缺血心肌无氧酵解的进行，一方面糖原消耗减少,储备增加，有利于严重缺氧时的供能；另一方面乳酸产生减少,浓度下降，缓解酸中毒状态，减轻酸中毒对心肌的损害，尤其减少了酸中毒导致的高钾血症带来的致死性心律失常〔10〕。③四逆汤中的附子、干姜有扩张血管的作用，尤其是附子有较强的扩张冠脉作用，这种增加心肌供血的作用机制可能与其促进NO的产生有关〔11〕。因而四逆汤能明显增加心肌的营养性血流，改善心肌的缺氧状态〔12〕，恢复膜离子泵活性，缓解细胞外高K+,进而减少因心肌兴奋性、自律性、传导性降低引发的多种心律失常。④四逆汤具有明显的抗氧自由基(OFR) 效应，可显著增加SOD活性，降低MDA含量，对抗脂质过氧化反应〔12〕。四逆汤通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应从而保护再灌注心肌组织免受损伤。已有学者在四逆汤拆方研究中发现,甘草的主要成分——甘草甜素对OFR有直接的淬灭效应： 附子、甘草组与缺血组相比较,心肌MDA 含量显著下降。由此，四逆汤保护心肌细胞膜结构与功能免受自由基损伤，起到保护心肌再灌注损伤的作用。

4 参考文献

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5刘伊丽.重视心电图在评价心肌灌注中的作用〔J〕.中华心血管杂志,2005；33(9):777-8.

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7Yoshida Y,Hirai M,Yamada T,etal.Antiarrhythmic efficacy of dipyridamole in treatment of reperfusion arrhythmias:evidence for cAMP-mediated triggered activity as a mechanism responsible for reperfusion arrhythmias〔J〕. Circulation，2000；101(6):624-30.

8朱静峰.氧自由基、钙超载与心肌缺血再灌注损伤〔J〕.云南医药，2007；28(1):67-70.

9吴贻谷.中国医学百科全书·中药学〔M〕.上海:上海科学技术出版社,1998：485.

10吴伟康，侯 灿，罗汉川，等.四逆汤改善缺血心肌能量代谢的作用及其机制探讨〔J〕.中国病理生理杂志,1998；14(6):634-5.

11Rao PS，Cohen MX，Mueller HS.Production of free radicals and lipid peroxidation in early experimental myocardial ischemia〔J〕.J Mol Cell Cardiol，1983；15：713.

12吴伟康，侯 灿，罗汉川.四逆汤对缺血心肌NBF、OFR浓度,SOD活性及MDA含量的影响〔J〕.中山医科大学学报,1993；14(4):292-5.