急性冠状动脉综合征患者血清可溶性血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1和胆红素表达水平及临床意义

郭瑞霞 张 晓 朱记法 陈 龙

(郑州大学第一附属医院心血管内科，河南 郑州 450052)

血凝素样氧化低密度脂蛋白受体(LOX)-1是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的特异性受体，可以中和、降解 ox-LDL，进一步引发斑块内细胞凋亡、 基质的降解和炎症反应等进而导致急性冠状动脉综合征(ACS)的发生。血清胆红素(BIL)是一种有效的内源性抗氧化剂，可能与冠心病的发生和发展有关〔1〕。本研究探讨ACS患者血清可溶性LOX(sLOX)-1和BIL水平变化的临床意义。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2010年12月至2011年6月郑州大学第一附属医院心内科连续住院患者179例。均行冠脉造影术(CAG)，冠脉造影正常36例为对照组，平均年龄(53.95±9.94)岁；依据临床表现、心电图、相关酶学及冠脉造影结果，诊断为ACS组143例，其中不稳定型心绞痛(UAP)98人，平均年龄(57.84±8.74)岁，急性心肌梗死(AMI)45人，平均年龄(54.93±11.49)岁。入选标准：ACS的临床诊断标准，依据2007美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)制定的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)处理指南、UAP和非STEMI(NSTEMI)处理指南。同期住院，有胸痛(或)和胸闷症状，怀疑冠心病，但经体检、心电图、动态心电图或运动平板试验、生化、选择性冠状动脉血管造影等检查排除冠心病的患者纳入对照组。排除标准：外周血管疾病；慢性心力衰竭；甲状腺疾病；肝、肾功能不全；炎症性疾病；肿瘤；近半年内重大外伤、手术史；近半年内心肌梗死、经皮冠状动脉成形术、心力衰竭、冠状动脉旁路移植术史。

1.2标本采集 AMI患者入院后即刻、UAP及对照组入院后次日晨空腹抽取外周静脉血2 ml，自然凝固后离心取血清置于-70℃冻存待测sLOX-1。血脂、BIL、超敏C反应蛋白(hs-CRP)为次日晨空腹静脉血由全自动生化仪测得。

1.3方法 sLOX-1采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)测定，试剂盒由上海朗顿生物试剂厂提供，在Multiskan Ascent酶标仪(芬兰Therom公司)上测试。

1.4冠脉狭窄的评分方法 数字减影血管造影仪(DSA)，荷兰PHILIPS FD-10数字减影系统；定量冠脉分析软件(荷兰PHILIPS公司)。均在入院后行CAG检查，造影结果由2名或2名以上有丰富经验的医师分析。若左前降支(含主要对角支)、回旋支(含主要钝缘支)或右冠状动脉中有1支狭窄者为单支病变；2支狭窄者为双支病变；3支或3支以上均有狭窄者为多支病变；对于左主干病变者，无论左前降支或回旋支有无病变，均归为双支病变，若同时伴有右冠状动脉狭窄则为多支病变。

2 结 果

2.1三组患者临床资料比较 对照组、UAP组和AMI组在性别、年龄、高血压、糖尿病史、吸烟史、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等基本临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。AMI组血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于对照组及UPA组(P<0.05)。AMI组血清hs-CRP高于对照组及UAP组(P<0.001)，见表1。

表1 各组基本临床资料的比较

2.2各组血清sLOX-1和BIL的比较 ACS组血清sLOX-1水平显著高于对照组(P<0.05)，而血清总BIL(TBIL)、直接BIL(DBIL)、间接BIL(IBIL)水平均显著低于对照组(P<0.05)。AMI组和UAP组患者血清sLOX-1水平显著高于对照组(P<0.05)，而血清TBIL、DBIL、IBIL水平显著低于对照组(P<0.05)，且血清sLOX-1、TBIL、IBIL在ACS 组和UAP 组之间也有显著性差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清sLOX-1和BIL的比较

2.3ACS影响因素分析 ACS的危险因素多元Logistic回归结果显示，在矫正了其他因素后，血清sLOX-1水平升高(β=0.499,P=0.014)、TBIL水平降低(β=-0.330，P=0.021)、年龄(β=0.089,P=0.008)是ACS独立预测因子。

3 讨 论

LOX-1于1997年首次被Sawamura等〔2〕在牛的主动脉内皮细胞上发现和鉴定。LOX-1是ox-LDL在体内的受体之一，主要表达于血管内皮细胞表面，能促进平滑肌细胞和巨噬细胞吞噬脂质，并转化为泡沫细胞。LOX-1暴露在血小板表面上，以激活依赖性存在，LOX-1通过抑制剂二磷酸腺苷(ADP)可抑制其诱导的血小板聚集〔3〕。因此，LOX-1参与动脉粥样硬化(AS)从早期到后期的全过程。细胞内某些酶〔如肿瘤坏死因子(TNF)-α〕可促使LOX-1 在Arg86-Ser87及Lys89-Ser90两处断裂，形成可溶性LOX-1〔2〕。LOX-1是目前唯一被发现的可以从细胞表面释放出来形成可溶性分子的清道夫受体。

本研究结果说明随着血清sLOX-1水平逐渐升高、BIL水平逐渐降低，冠状动脉粥样斑块的不稳定性逐渐增加。Ishino等〔4〕在高胆固醇血症动物模型中观察LOX-1与AS易损斑块的关系，结果提示LOX-1表达水平与AS斑块的破裂密切相关。LOX-1的激活与内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞的凋亡有关，这是促进斑块不稳定、继之发生ACS的重要机制。ox-LDL通过与受体LOX-1结合可以导致粥样斑块的纤维帽变薄、脂核增大、炎症反应等，进而促使斑块不稳定、破裂、血栓形成，最终导致ACS发生〔5〕。

高BIL水平可降低冠心病和心血管疾病的发病风险。Shcherbinina〔6〕指出BIL可能是独立的或是同与其他因素一起成为冠心病的预测因子，甚至能够预测某些疾病的出现。BIL属于能有效抑制LDL氧化修饰的抗氧化物质之一，在生理情况下，其对防治因ox-LDL而致的AS所致冠心病发挥着重要的作用。高BIL水平能改善冠脉微血管功能障碍，降低冠脉血流储备损害，从而减少ACS的发生〔7〕。

Saji研究小组报告显示，在AS的WHHL兔血管内，LOX-1在肌纤维帽较薄的AS斑块和具有丰富的脂质核心的巨噬细胞密集表达〔4〕。

本文提示年龄是ACS的危险因素，随着年龄的增长，ACS发生的风险逐渐增加。血清sLOX-1、BIL为与ACS相关的危险因素，血清sLOX-1升高是ACS的危险因素，增加ACS发生风险；BIL水平升高时与ACS呈负相关，可降低ACS发生的风险。两者都是通过氧化应激反应引起AS斑块稳定性发生变化，是反映ACS患者粥样斑块稳定性的指标，联合检测对ACS的预防、早期诊断以及临床治疗有重要的指导意义。

4 参考文献

1Madhavan M,Wattigeng WA，Srinivasan SR，etal.Serum bilirubin distribution and its relation to cardiovascular risk in children and young adults〔J〕.Atherosclerosis,1997；131(1):107-13.

2Sawamura T,Kume N,Aoyama T，etal.An endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein〔J〕.Nature，1997；386(6620)：73-7.

3Marwali MR，Hu CP，Mohandas B，etal.Modulation of ADP-induced platelet activation by aspirin and pravastatin：role of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，nitric oxide，oxidative stress，and inside-out integrin signaling〔J〕.Pharmacol Exp Ther，2007；322:1324-32.

4Ishino S，Mukai T，Kume N，etal.Lectin-like oxidized LDL receptor-1(LOX-1)expression is associated with atherosclerotic plaque instability-analysis in hypercholesterolemic rabbits〔J〕.Atherosclerosis， 2007；195(1):48-56.

5李如意，齐晓勇，张建青，等.急性冠脉综合征患者氧化低密度脂蛋白凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1的水平变化〔J〕.中国急救医学，2007；27(12)：1070-2.

6Shcherbinina MB.Low blood bilirubin level：possible diagnostic and prognostic mportance〔J〕.Klin Med(Mosk)，2007；85(10)：10-4.

7Guuu H，Erdogan D，Tok D，etal.High serum bilimbin concentrations preserve coronary flow reserve and coronary microvascular functions〔J〕.Arterioscler Thremb Vasc Biol，2005；25(11)：2289-94.