放疗联合尼妥珠单抗治疗晚期复发直肠癌的疗效

倪凤明 姜 新 马利新 黄 祥 侯 威 陈 祥 曲雅勤

(吉林大学第一医院放疗科，吉林 长春 130021)

直肠癌治疗主要包括手术、放疗和化疗，随着全系膜切除技术的提高、放疗的适时参与及放化同步治疗的临床应用使得直肠癌患者的生存期显著提高，并且使直肠癌局部复发率降低至4%～40%〔1～3〕。但晚期无法手术切除及局部复发仍是造成患者死亡的主要原因之一。多项研究结果显示，化疗联合靶向药物治疗晚期复发直肠癌的缓解率、中位生存时间及无进展生存期明显提高〔4〕。但放疗联合靶向药物治疗晚期复发直肠癌的报道较少。本文旨在探讨放疗联合尼妥珠单抗治疗中老年局部晚期复发直肠癌的疗效及毒副反应。

1 材料与方法

1.1对象 收集2009年10月至2012年12月吉林大学第一医院放疗科治疗的局部晚期复发直肠癌患者48例，均经病理证实为腺癌，年龄40～84岁，中位年龄59.5岁，卡氏评分>60分；男28例，女20例，其中15例因局部晚期失去手术机会，33例接受过根治性切除术；患者主要症状包括会阴部或骶尾部疼痛、里急后重感、便中带血及梗阻，经直肠指诊、内镜、影像学检查及活检病理明确复发位于吻合口及(或)吻合口周围13例、会阴部3例、盆腔17例；复发距离手术时间3～72个月，中位复发时间14个月。将上述患者分为两组：观察组为免疫组化证实EGFR表达阳性并且接受放疗联合尼妥珠单抗治疗的23例患者，男13例，女10例，<60岁12例，≥60岁11例，Ⅳ期患者13例；对照组为接受放化疗的25例患者，男15例，女10例，<60岁12例，≥60岁13例，Ⅳ期患者6例。两组性别、年龄比较无显著差异(P<0.05)。

1.2治疗方案 观察组与对照组患者均接受放射治疗。放疗定位前应用20%复方泛影葡胺20 ml及1 000 ml水作肠道准备，以清晰显示肠道并保持膀胱充盈；定位时患者仰卧于体膜固定装置上，平静呼吸下采用西门子大孔径CT行增强扫描，层厚0.5 cm，将图像传输至Varian治疗计划系统，结合盆腔MRI勾画肿瘤区(GTV)，临床靶区(CTV) 包括直肠周围系膜区、骶前区、骶3上缘以上的髂外血管和部分髂总血管、全部髂内血管周围淋巴引流区，计划靶区(PTV)为CTV分别向头脚、左右和腹背方向外放10、5、8 mm，同时勾画危及器官主要包括膀胱、双侧股骨头及照射范围内的小肠，PTV处方剂量：Dt 40～46 Gy/20～23 F后行二次定位，依据肿瘤消退情况缩野至GTV，局部推量Dt 10～16 Gy/5～8 F，通过剂量体积直方图(DVH)和等剂量曲线综合评价确定治疗计划。观察组患者于放疗第1周开始同步尼妥珠单抗治疗，剂量为400 mg/次，1次/w，连续行6个周期尼妥珠单抗治疗。对照组患者于放疗第1天开始同步卡培他滨化疗，剂量为1 650 mg·m-2·d-1，分2次口服，连续口服14 d后间歇7 d，3 w重复，放疗期间同步2个周期卡培他滨化疗。

1.3疗效评价 (1)瘤体变化：根据RECIST1.1标准，在治疗前、放疗40 Gy及治疗结束后1个月经肛门指诊、肠镜、盆腔 CT及MRI检查，进行近期疗效评价，分为完全缓解(CR，所有目标病灶完全消失)、部分缓解(PR，目标病灶的长径总和缩小达到30%或以上)、稳定(SD，变化介于PR和PD之间) 和疾病进展(PD，所有目标病灶的长径总和增加至少20%或出现新的病灶)，CR+PR为有效。(2)症状缓解：治疗结束时根据患者主观描述对里急后重、便血、疼痛、肠梗阻等症状进行评价。(3)毒副反应：根据WHO毒性反应标准评价不良反应，治疗期间每周复查血常规、尿常规及便常规，每个月复查肝肾功能，3～6个月复查肿瘤标志物(CEA、CA19-9)。

1.4统计学方法 生存期从患者接受治疗开始计算，所有数据用SPSS19.0软件处理，采用Kaplan-Meier进行生存率分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

通过电话方式随访，随访时间5～45个月，中位随访时间27个月，失访2例(观察组与对照组各1例)。

2.1近期疗效的比较 放疗结束后1个月复查，观察组和对照组的疗效无显著差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组近期疗效比较〔n(%)〕

2.2近期毒副反应比较 两组血液学毒性主要表现为骨髓抑制所致的白细胞和(或)血小板下降，主要为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，Ⅲ度骨髓抑制较少(观察组1例、对照组2例)。胃肠道毒性主要表现为腹泻，两组均为Ⅰ～Ⅱ度腹泻，经对症治疗后两组患者均可耐受。两组各有不同比例患者出现放射性皮炎，均表现为Ⅰ～Ⅱ度。两组均未出现Ⅳ度毒副反应。见表2。

2.3生存率的比较 由于部分患者随访时间尚不足1年，故观察组和对照组的1年生存率需继续随访后统计获得。本文未做进一步分析。

表2 两组近期素毒副反应比较〔n(%)〕

3 讨 论

对于复发或者转移性晚期直肠癌患者，国内有学者报道再次手术成功率低于30%，且术后疗效不理想〔5〕。未经治疗的患者生存期一般仅为3.5～13.0个月，且生活质量差〔6〕。对于无法再次手术或拒绝手术治疗的患者，同步放化疗是一种重要的治疗方法。而且有研究者证实，放疗同步卡培他滨疗效确切，局控率高，疗效明显优于单纯化疗〔7〕。但其毒副反应较明显，对于中老年患者耐受性不理想。

本研究中应用的尼妥珠单抗是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的单抗药物，是我国第一个被用于治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体药物。EGFR共有3个结构域，胞外域与表皮生长因子(EGF)和TGF-A结合，通过自身的二聚化和磷酸化，TPK系统通过其级联反应，引起肿瘤细胞增殖、细胞永生化、血管生成和转移。尼妥珠单抗作用于EGFR，通过和EGFR的胞外结构域竞争性结合，阻断EGF和TGF-A与EG-FR的结合，从而阻断了PTK系统的激活而发挥抗肿瘤作用〔8〕。EGFR在多数恶性肿瘤中过度表达，如肺癌、大肠癌和头颈部鳞癌等。体内、体外研究证实激活EGFR通路促进放疗抵抗〔9，10〕。EGFR抑制剂可以减弱肿瘤由此产生的放疗抵抗，因此EGFR抑制剂被认为是与放疗联合的理想药物。本研究中，放疗联合尼妥珠单抗治疗EGFR表达阳性的晚期复发直肠癌获得了与放疗联合卡培他滨相似的结果，但在不良反应方面略有优势，作用于中老年患者耐受性更好。Chung等〔11〕曾较早报道20例局部晚期或复发直肠癌患者接受EGFR抑制剂联合放化疗后，17例获得手术机会，pCR率为12%。Hofheinz等〔12〕报道20例局部晚期或淋巴结阳性直肠癌患者接受EGFR抑制剂联合放化疗后行手术，其pCR率达25%。且有研究指出，60%～80%大肠癌细胞表达EGFR，而EGFR与生存期负相关〔13〕。本研究观察组患者接受放疗联合尼妥珠单抗的有效率较对照组略低，考虑其原因为：靶向治疗药物并不是细胞毒药物，放疗联合尼妥珠单抗可能并不会在短期内使肿瘤进一步缩小，它的优势可能体现在远期稳定的肿瘤退缩；观察组内Ⅳ期直肠癌患者比例大，在病例选择中存在偏倚，可能影响观察组的有效率；同时，入组病例数较少，需在今后的临床工作中继续收集病例以便更全面的统计分析。

4 参考文献

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10Akimoto T，Hunter NR，Buchmiller L，etal.Inverse relationship between epidermal growth factor receptor expression and radiocurability of murine carcinomas〔J〕.Clin Cancer Res，1999;5(10)：2884-90.

11Chung KY，Minsky B，Schrag D.Phase I trial of preoperative cetuximab with concurrent continuous infusion 5-fluorouracil and pelvic radiation in patients with local-regionally advanced rectal cancer〔J〕.J Clin Oncol，2006;24(18)：3560-5.

12Hofheinz RD，Horisberger K，Wpernle C，etal.Phase I trial of cetuximab in combination with capecitabine，weekly irinoteccan，and radiotherapy as neoadjuvant therapy for rectal cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006;66(5)：1384-90.

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