初治结肠癌合并骨髓增生异常综合征1例

张俊美 王 畅 王轶卓 姚 程

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林 长春 130021)

临床工作中经常见到恶性肿瘤放疗、化疗后继发二重肿瘤的病例，而初治结肠癌合并骨髓增生异常综合征(MDS)的病例十分罕见，查阅国内外文献均无相关报道。现将我院收治的1例初治结肠癌合并MDS病例报道如下。

1 临床资料

1.1病例资料 患者，男，62岁，因腹痛腹胀3个月于2012年3月13日入院，行肠镜、结肠二期增强CT等相关检查诊断为结肠癌。 患者术前血常规显示白细胞、中性粒细胞、红细胞绝对值均略低于正常，未给予特殊处置。2012年3月16日于我院胃肠外科全麻下行结肠癌根治术，结合术后病理明确诊断为结肠中分化管状腺癌(T3N0M0)。术后为行辅助化疗入肿瘤中心，化疗前血常规显示粒细胞缺乏，遂进一步行骨髓涂片、活检、染色体等检查，最终确诊为T3N0M0合并MDS-RAEBⅡ。

1.2实验室检查 肠镜(图1)：进镜至距肛缘约70 cm结肠肝曲进升结肠见一处不规则隆起型肿物，大小约6×5 cm2，表面凹凸不平，质脆易出血，管腔变形狭窄，内镜不能通过。提示：结肠肿物。病理：〔升结肠〕绒毛状管状腺瘤，癌变。术前结肠二期增强CT：结肠肝曲及邻近升结肠占位性病变，大小约6.5×5 cm2，增强扫描可见强化，考虑结肠癌，伴肠周多发淋巴结略大，大小约0.3～0.8 cm，CT表现符合T3N2M0(图2A)。术后病理(图3)：〔升结肠〕中分化管状腺癌，侵及浆膜下结缔组织，脉管及神经未见癌侵及，两切缘未见癌，网膜未见癌，肠系膜淋巴结未见癌转移。pT3N0。免疫组化：Ki67(+60%) P53(+40%)。骨髓涂片(图4)：骨髓有核细胞增生活跃；粒系占74%，原始细胞分布不均，占12%，偶见Auer小体，中晚阶段细胞比例增多，部分核浆发育不平衡，轻度巨幼变；红系占10%，以中、晚红为主，成熟红细胞大小不等；全片找到巨核细胞11个，血小板散在，成簇易见；POX染色，21%阳性。诊断意见：考虑MDS-RAEBⅡ。骨髓活检(图5)：骨髓有核细胞增生减低，原始细胞易见。染色体为46XY(图6)。AML1-ETO mRNA阴性。HLA-DR15阴性。复查结肠二期增强CT(图2B)：右半结肠缺如，增强扫描未见明显异常强化。术前血常规：白细胞2.9×109/L，中性粒细胞绝对值1.3×109/L，红细胞3.69×1012/L，血红蛋白75 g/L，血小板309×109/L。化疗前血常规：白细胞 1.2×109/L，中性粒细胞绝对值0.19×109/L，红细胞4.69×109/L，血红蛋白106 g/L，血小板103×109/L。治疗后复查血常规：白细胞3.5×109/L，中性粒细胞绝对值2.46×109/L，红细胞3.41×109/L，血红蛋白87 g/L，血小板80×109/L。

图1 结肠镜

A B

图3 手术送检病理(HE，×200)

图4 骨髓涂片

图5 骨髓活检

图6 染色体

1.3治疗经过及疗效 患者明确诊断为T3N0M0合并MDS-RAEBⅡ。患者MDS以粒系细胞减少为主，原始细胞占12%，染色体正常，IPSS预后评分为1.5分，属中危-2组。患者年龄偏大，不适宜骨髓移植(BMT)，综合考虑给予地西他滨(20mg/m2d1～5)联合生物免疫治疗(CIK+γδT+NK+γβT)3个疗程，兼顾MDS及结肠癌。于2012年7月24日复查结肠二期增强CT显示结肠癌术后未见明显复发、转移，血常规显示粒系造血较前好转，以后患者未再复诊。

2 讨 论

结肠癌患者常由于肿瘤消耗导致贫血，可能会忽视一些患者的血常规异常，而进行经验性治疗。比较该患者术前及术后化疗前血常规可看出，仅4 w内疾病进展迅速。结肠癌合并MDS非常罕见，且MDS-RAEBⅡ预后差，中位生存期仅12个月〔1〕，若及早发现疾病，及时进行治疗，可能延长患者生存期。

恶性肿瘤侵犯骨髓时，骨髓正常结构破坏，使尚未成熟的造血细胞进入血液循环；侵犯骨髓的瘤细胞还可以产生集落刺激因子直接刺激骨髓造血细胞异常增生、分化、释放〔2〕。因此，恶性肿瘤合并外周血含幼稚细胞或存在骨髓病态造血时不能轻易诊断为血液系统疾病，应行系统检查以除外骨髓转移所致骨髓造血异常的可能性。结肠癌及MDS均存在上皮钙黏素基因(CDHI)，CDHI启动子区的CpG岛发生高甲基化可能导致该抑癌基因转录沉默，与结肠癌分化程度及转移密切相关〔3〕。

CDHI基因是MDS中特征性出现的高度甲基化基因〔4〕。Solomon等〔5〕研究发现，39%的MDS患者骨髓CDHl基因甲基化呈阳性，且CDHI基因甲基化水平与原始细胞、IPSS危险度分型有显著相关性。结肠癌与MDS也均存在RAS原癌基因家族突变，导致细胞的恶性转化、恶性肿瘤的发生。相关研究〔6〕发现K-ras基因突变使其下游的促分裂素原活化蛋白激酶通路激活，引起肿瘤细胞侵袭和转移〔6〕。且K-ras基因突变与否可以指导结肠癌的分子靶向药物-西妥昔单抗的应用。目前研究发现部分病人对西妥昔单抗原发性耐药，该原发性耐药与K-ras基因突变有密切关联〔7〕。

RAS基因突变是MDS患者中原癌基因变异的常见类型。RAS癌基因产物P21蛋白的持续激活引起细胞生长信号的不断传递，进而造成细胞生长、分化调节紊乱，最终诱导细胞的恶性转化〔8〕。国外相关研究报道，约30%的MDS患者存在RAS基因突变，且这部分患者预后较差，容易发展为急性髓系白血病〔9〕。

综上，结肠癌与MDS的发病机制可能存在关联，期望能从个例中探索共性，揭示其中可能共存的机制。

3 参考文献

1章 艳，周 民，陈 涛.骨髓增生异常综合征国际预后积分系统与生存期的研究〔J〕.实用临床医药杂志,2010；14(15)：123-4.

2付尚志,吴 雷，李万平. 恶性肿瘤类白血病反应14例临床分析〔J〕. 临床军医学杂志,2009；37(6)：1141-2.

3李 臣,董 坚，陈明清，等.上皮钙黏素1基因启动子甲基化对结肠癌上皮钙黏素和β.连接素表达的影响〔J〕. 中华胃肠外科杂志，2011；14(7):538-41.

4王玉春,耿素霞,杜 欣. 实时定量PCR检测骨髓增生异常综合征患者多个基因甲基化水平〔J〕. 中华血液学杂志,2011；32(4):254-8.

5Solomon PR,Munimjan AK,Tsuchida N.Promoter hypermethylation analysis in myelodysplastic syndromes：diagnostic & prognostic implication〔J〕.Indian J Med Res,2008；127：52-7.

6沈永奇,冯献斌. 结直肠癌K-ras基因的研究进展〔J〕.医学综述,2011；17(13):1954-7.

7吴 军,计 骏，张 俊，等.结肠癌K-ras突变与对西妥昔单抗耐药的实验研究〔J〕.外科理论与实践,2009；14(4):396-402.

8张朝霞,王天有. 骨髓增生异常综合征相关基因研究进展〔J〕.中国小儿血液与肿瘤杂志，2011；16(2):89-92.

9Dicker F,Haferlach C，Sundermann J，etal.Mutation analysis for RUNXI，MLL-PTD,FLT3-ITD,NPMl and NRAS in 269 patients with MDS or secondary AML〔J〕.Leukemia，2010；24(8):1528-532.