慢性阻塞性肺疾病患者血清瘦素表达Meta分析

陈济明 宋 冰 杜秀芳 黄立霞 黄 平

(广东医学院附属南山人民医院呼吸科，广东 深圳 518052)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者病程中常合并体重降低和肌肉质量下降，与过早死亡、功能状态和生活质量降低有关〔1～3〕。而超重和肥胖对COPD有保护作用，其死亡率与BMI负相关〔4，5〕。营养状况是独立于气流阻塞严重程度之外，影响 COPD患者病死率的原因之一，其营养不良的机制虽未完全明确，但近年来研究表明与瘦素水平有关。瘦素是一种多效分子，有多种生物学活性，包括调节能量平衡、神经内分泌、免疫功能、血细胞生成等〔6〕。生理状态下，瘦素通过抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成和胰岛素分泌等减少机体脂肪的沉积。研究发现，和正常人相比，稳定期COPD患者瘦素水平明显降低，可能反映了COPD患者营养不良〔7〕。多项研究表明，COPD循环中和气道中，瘦素与全身或气道炎症严重程度及肺功能下降程度相关。但另一些研究则认为，瘦素与COPD无明显关系。因此，本研究拟通过对国内外公开发表的有关瘦素水平与COPD关系的研究文献进行 Meta分析，以期综合评价两者间的关系，为临床应用提供指导作用。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①以英文和中文发表的关于COPD患者血清瘦素检测病例对照或随机对照研究。②病例组为经肺功能检查确诊为COPD患者；对照组为正常健康人。稳定期COPD病情至少稳定 3 个月以上，无感染。③研究对象年龄>18岁，性别不限。④病例组和对照组的年龄及体重指数无明显差异。⑤各研究瘦素测定方法为：清晨空腹抽取静脉血，离心后取血清，以放免法或酶联免疫吸附法测定血清瘦素浓度。⑥入选语言语种：英文和中文。

1.3文献检索

1.3.1计算机检索 外文检索包括Cochrane Library、Pub Med(1979～ 2011.12)。中文包括检索中国学术期刊全文数据库(1979-2011.12)、万方数据库(2011.12)维普数据库(1989～2011.12)、中国生物医学文献光盘数据库(1979～2011.12)和中国重要会议论文全文数据库(1999～2011.12)。英文检索词包括：Chronic obstructive pulmonary disease 或 COPD、Leptin；中文检索词包括：慢性阻塞性肺疾病、瘦素。

1.3.2索引检索 手检初步入选的全文、相关文献及参考文献。

1.4质量评价与资料提取 对各独立研究从以下几方面进行质量评估，以考察各个研究是否存在偏倚及其影响程度：①试验设计是否科学；②研究对象的纳入标准及其基本构成特征是否明确；③处理因素及其方法是否准确；④统计方法是否恰当；⑤是否就本研究存在的偏倚进行了讨论。以上5项，每满足一项为1分，总分≥3分者，质量可靠〔8〕。由2位研究者对文献质量盲法评价，如有争议，意见不一致时通过讨论解或参考第三方意见。提取的资料包括文献基本信息、实验设计及实验原始数据。若文献数据不完善者，采用公式进行转换〔9〕。

1.5统计学方法 采用 Cochrane 协作网提供的RevMan 5.0.22 软件进行 Meta 分析。首先对纳入研究进行异质性(临床异质性和统计学异质性)分析，以P<0.1 为检验水准。若纳入研究具有临床同质性且P>0.1，I2≤50%时，采用固定效应模型合并分析；若两组具有临床同质性，但P ≤0.1，I2>50%时，统计学异质性较大，可采用随机效应模型合并分析。如果研究存在明显临床异质性时，仅做描述性研究，必要时，采用敏感性分析检验结果的稳定性。二分类变量采用优势比(OR)，对连续变量采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，效应量均以95%CI表示。

2 结 果

2.1文献检索结果和质量评价

2.1.1检索结果 根据检索策略初步检索到文献227篇，剔除重复后，获得111篇，通过阅读文题和摘要，初筛出58篇；再通过阅读全文，最终纳入 30个研究〔10～39〕。

2.1.2纳入研究的基本特征和质量评价 见表1。纳入的30研究中〔10～39〕，9个在国外〔10～18〕，21个在中国〔19～39〕，患者均经肺功能确诊。患者的纳入标准均有明确的规定，且有明确的排除标准。其对照组为正常健康人。30篇文献均提到各组在年龄、性别等方面具有可比性。

表1 纳入文献的基本特征

2.2血清瘦素水平分析

2.2.1COPD稳定期与健康对照组比较 22个研究报告COPD稳定期患者和正常对照组瘦素水平，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示，COPD稳定期组血清瘦素明显低于正常对照组〔SWD=-1.31，95%CI(-2.36，-0.27)，P=0.01〕。

2.2.2COPD急性加重期(AECOPD)与COPD稳定期比较 共纳入8个研究报道。各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，AECOPD组明显高于COPD稳定期组〔SWD=4.05，95%CI(3.40，4.70)，P<0.000 01〕。

2.2.3AECOPD治疗前与治疗后比较 共纳入6个研究报道。各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示，AECOPD治疗前明显高于治疗后〔SWD=6.63，95%CI(3.15，0.12)，P=0.000 2〕。

2.2.4稳定期COPD合并营养不良组与未合并营养不良比较 8个研究报告稳定期COPD合并营养不良和未合并营养不良时瘦素水平，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示，稳定期COPD合并营养不良组血清瘦素水平明显低于未合并营养不良组〔SWD=-4.46，95%CI(-5.80，-3.13)，P<0.000 01〕。

3 讨 论

瘦素是一种由ob基因编码，主要由脂肪组织产生的蛋白质，它以游离形式或与瘦素结合蛋白结合的形式循环于血中。其在血中浓度代表机体脂肪所含比例〔40〕。此外，支气管上皮细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞、肺巨噬细胞也能合成和分泌瘦素〔41，42〕。

瘦素除了代谢功能，还参与多种生理过程，包括免疫反应(先天性和获得性)。瘦素能上调多种前炎症因子，如TNF-α、IL-6和IL-12，能增强自然杀伤细胞功能〔43，44〕。此外，瘦素可通过增加TH1反应和抑制TH2路径，对CD4+T淋巴细胞扩增和巨噬细胞吞噬直接效应〔44～46〕。同时，在体外实验中，瘦素刺激人单核细胞增殖活性，上调多种活性因子表达，如CD25和CD38〔43〕。研究也证实,给予IL-6、IL-1α、TNF-α等细胞因子可以诱导肝细胞生成急性期蛋白，显著增加血清瘦素的水平，从而引起恶病质。由此提出：细胞因子-瘦素学说，认为感染、肿瘤等引起食欲减退、恶病质与多种细胞因子诱导瘦素增加有关。即炎症状态下瘦素水平增高,高水平的瘦素可抑制食欲、减少摄入，导致营养不良。

营养不良可降低患者免疫力，减少呼吸机的储备能力等，是导致 COPD 患者呼吸衰竭的重要原因之一。瘦素水平与 COPD 患者的炎症状态及饮食摄入相关〔38〕。COPD患者瘦素水平可能受多种因素影响发生变化，合并营养不良时血清瘦素的降低除了与体重下降有关外，尚与长期低氧或肺动脉高压所致中枢神经系统功能紊乱、交感神经系统兴奋、释放儿茶酚胺增多、抑制脂肪组织释放瘦素及低氧状态下的糖耐量异常有关〔11，47〕。

瘦素与 COPD 患者下丘脑瘦素受体结合后可抑制NPY(神经肽Y)引起食欲降低,可降低胰岛素的水平，抑制脂肪的合成；引起能量消耗增加,从而降低体质量。瘦素还能加快棕色脂肪组织、 肌肉、去甲肾上腺素的更新转换，使交感性兴奋向这些产热组织的传递加快,导致产热加快,代谢率增加〔48〕。

有研究指出COPD合并营养不良时，瘦素水平可降低,其水平降低又可导致病人反复的肺部感染引起细胞因子增加,从而降低体质量〔49〕。但也有学者认为，COPD血清瘦素降低可以减少患者脂肪的消耗和能量代谢,纠正能量负平衡状态,对于维持患者一定的体脂量是非常有益的〔50〕。

本文结果表明COPD患者存在能量代谢异常。同时，AECOPD组瘦素明显高于治疗后和稳定期，可能是因为AECOPD时，常伴有明显感染症状，可引起系统性炎症反应，进而引起脂肪细胞上瘦素 mRNA表达增强，间接引起血清瘦素水平上升。此时，存在暂时性的能量失衡〔51，52〕。而在治疗后或稳定期时，炎症刺激减轻，低瘦素水平可能为瘦素的正常反馈调节机制的表现，血清瘦素水平降低可以减少患者脂肪的消耗和能量代谢，刺激饮食，纠正能量负平衡状态，从而避免COPD患者体质量进一步下降及营养状态进一步恶化〔50〕。

我们研究还证实，COPD稳定期合并营养不良患者血清中瘦素明显低于未合并营养不良者，可能是由于前者营养状态差,脂肪细胞消耗增多，使得瘦素的合成减少，因而瘦素水平减低。同时，由于稳定期时炎症反应较轻,不足以引起瘦素水平的升高，此时瘦素发挥生理调节的作用，通过其水平的降低以减少厌食和高代谢，继而减轻体重降低的程度。因此，COPD稳定期时，加强营养治疗非常重要。本研究纳入文献样本量较大，纳入和排除标准均明确，对纳入的COPD患者进行了不同方面的比较，结果有一定可靠性。

局限性：①由于瘦素水平还与性别有关,所纳入研究男女比例并非统一，可能存在选择性偏倚。②检索设定为中英文文献，存在语种偏倚。③所获文献大多为阳性结果，可能存在发表偏倚。④由于各研究测量方法、仪器不同，测量结果不统一，可能造成一定偏倚。本系统评价所比较的指标均存在异质性，因此需要谨慎看待结论。

本研究系统评价结果提示，瘦素与COPD营养状态、炎症程度关系密切，为COPD病情判断及治疗提供新思路。

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