血尿酸水平对2 型糖尿病患者发生非酒精性脂肪肝风险的预测价值

张艳敏 蒋晓忠 常延河 张 杰 段和力 张 萌 佟 博 王 谦 王 珊 吴寿岭

(河北联合大学附属开滦总医院消化科，河北 唐山 063000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)可以引起肝硬化，使肥胖和糖尿病患者的死亡率增加，近年来患病率有增加的趋势〔1，2〕。NAFLD被看做代谢综合征(MS)的一种组分，是心血管疾病的危险因素之一，与胰岛素抵抗和包括糖代谢稳态、中心性肥胖在内的内分泌紊乱密切相关〔3～5〕。最近的一项研究表明高尿酸血症与NAFLD密切相关〔6～9〕，但是机制仍不清楚。本文旨在评估血尿酸(UA)的基线水平与2型糖尿病(T2DM)患者发生NAFLD的关系。

1 资料与方法

1.1病例来源 2006年6月至2007年10月由开滦医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦荆各庄医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院(原建设医院) 十一家医院参加，对开滦在职及离退休职工进行健康体检，入选观察对象2 802例(男2 344例，女458例)。平均年龄(56.4±11.0)岁。本观察队列在随访2年期间有813例(29.01%)发生NAFLD，其中男659例，女154例。将发生NAFLD者作为病例组，未发生NAFLD者作为对照组，病例组的男性比例、体质量指数(BMI)、甘油三酯(TG)、腰臀比(WHR)均高于对照组(均P< 0.05)；年龄、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、空腹血糖(FPG)水平两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线临床资料

1.2T2DM及NAFLD的诊断标准 T2DM采用WHO 1999年的糖尿病诊断及分型标准〔10〕。NAFLD的判断按照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年修订的NAFLD诊疗指南中B超诊断标准〔11〕：①肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减；②肝内管道结构显示不清；③肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；④彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；⑤肝右叶包膜及横膈回声显示不清楚或不完整。具备上述第①项及第②～④项中1项者为轻度脂肪肝；具备上述第①项及第②～④项中②项者为中度脂肪肝；具备上述第①项以及②～④项中2项和第⑤项者为重度脂肪肝。

1.3入选标准和排除标准 入选标准：2006～2007年健康体检时符合T2DM诊断标准者。排除标准：(1)有饮酒嗜好者及肝炎病毒标志物阳性、药物性肝损害、胆汁淤积性肝损害、药物依赖、肝硬化者。(2) 随访期间出现下述情况者：①各种原因死亡；②因调出、退休迁居外地；③拒绝参加2008～2009年体检。

1.4资料收集 设计流行病学调查表，制定统一的填表指南。将调查表预先交予个人填写，体检当日由经过培训的医护人员采取面对面的方式逐项核实确保无误。调查内容包括个人生活习惯、高血压病史、糖尿病史、脑卒中病史、心肌梗死病史、血脂异常病史、家族史、吸烟史、饮酒习惯、体育锻炼、睡眠时间及质量、受教育情况以及职业、家庭收入、工作环境等一般情况。

1.5UA水平及其他生化指标测定 早8：00 采集空腹肘静脉血5 ml，离心后取上层血清测定血糖、血脂。采用酶法测定UA水平，仪器为日立自动生化分析仪(7600 Automatic Analyzer)，所用试剂由日本关东化学株式会社生产，2006～2009 年卫生部评价本实验室检测尿酸的PT值均为100%。另外，对两个实验标本各测定2次/d。间隔至少2 h，共测20 d，分析其测量精密度，结果为批内变异系数为6.53%，批间变异系数为4.78%，日间变异系数为6.61%，总变异系数为9.37%，测量误差较小。

1.6随访 2008年6月至2009年10月由上述医院参加上次体检的医护人员，在相同的体检地点，按上次体检的时间顺序对同一人群进行第2次健康体检，调查内容、人体测量、生化指标检测均同2006～2007年健康体检。随访2年。

2 结 果

2.1按基线UA四分位数分组后基线资料 研究组按2006年基线UA水平四分位数分组：第一四分位数组(Q1组)(<217 μmol/L) 、 第二四分位数组(Q2组)(217.01～263 μmol/L)、第三四分位数组(Q3组)(263.01～316 μmol/L)、第四四分位组(Q4组)(>316 μmol/L)。随着UA的升高，年龄、BMI、TG、LDL-C、TC、WC、FPG有逐渐升高的趋势，而HDL-C有下降的趋势。见表 2。

表2 不同基线UA水平组一般资料比较

2.2Logistic回归分析T2DM患者发生NAFLD的危险因素 多因素回归分析表明除UA之外，性别、TG、WC、BMI与NAFLD明显相关。见表3。

表3 Logistic回归分析发生NAFLD的危险因素

2.3不同基线UA水平2年后发生NAFLD的风险 按2006～2007年T2DM患者UA水平四分位分组，2年后NAFLD的发病率随UA基线水平的增加而增加(P<0.01)。见表4。在BMI≥25 kg/m2的肥胖者中，这种关系更为突出，见图1。对UA以男性420 μmol/L(女性360 μmol/L) 为临界值 及以第80 百分位点为临界值分组后进行统计分析，UA与NAFLD相关性依然存在，OR值分别为1.75 (95%CI1.25～2.46)，1.49(95%CI1.23～1.81) (均P<0.01) 。

表4 不同基线UA水平2年后发生NAFLD的风险

图1 肥胖与体重正常人群不同UA水平NAFLD的发病率

3 讨 论

NAFLD是我国愈来愈重视的慢性肝病问题。胰岛素抵抗(IR)和氧化应激在NAFLD的发生及发展中起了非常重要的作用〔12〕。目前，NAFLD被看作MS的肝脏表现〔13，14〕。目前研究认为高尿酸血症也是MS的组成部分，并与其相关疾病关系密切〔6，8〕。尿酸被认为可以清除体内自由基，在心血管系统中起了抗氧化剂的作用〔15，16〕。研究〔17〕表明UA浓度的升高抑制了与NAFLD发病相关的氧化过程。然而，其他研究〔18〕报道伴随MS的高尿酸水平可导致强烈的氧化反应，从而导致动脉粥样硬化。这些研究结果暗示尿酸既能起到抗氧化作用，又能起到氧化作用。其最终作用依靠其周围环境而定〔19〕。本研究证实循环中的尿酸水平升高可作为T2DM患者发生NAFLD的标志。也证实尿酸起抗氧化作用还是氧化作用可能取决于是否存在MS。高尿酸导致MS患病率增高的原因首先是由于高尿酸可以引起IR，IR是产生MS的中心环节，高脂血症和肥胖的发生与 IR造成脂质代谢障碍有关，而糖尿病是 IR 致糖转化和利用障碍的结果〔7〕。已知IR也是NAFLD的危险因素之一〔20，21〕，而IR与高尿酸血症关系密切〔20〕，这表明高尿酸血症可能通过IR促进NAFLD的发展〔21〕。多元分析表明基础尿酸水平升高是T2DM患者发生NAFLD的独立危险因素。本研究结果与之相似。

本研究表明UA水平对T2DM患者发生NAFLD风险具有一定的预测价值；高尿酸血症是T2DM患者非NAFLD的独立危险因素，可预测NAFLD的发生。然而本研究也有一定的局限性：NAFLD的诊断未能通过肝脏活检取得病理证实，而是B超诊断。B超诊断的敏感性为67%～89%，特异性为77%～89%〔22，23〕。另外，本研究的研究对象为患有糖尿病的煤矿工人，年龄大部分是 40～70 岁 (84.79%)，男性所占比例较大，导致观察对象男性显著高于女性，可能使研究结果有一定偏向性，在一定程度上限制了研究结论的外延。

4 参考文献

1Neuschwander-Tetri BA，Caldwell SH.Nonalcoholic steatohepatitis：summary of an aasld single topic conference〔J〕.Hepatology, 2003；37：1202-19.

2Adams LA，Angulo P.Recent concepts in non-alcoholic fatty liver disease〔J〕.Diabet Med, 2005；22：1129-33.

3Hamaguchi M，Kojima T，Takeda N，etal.The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Ann Intern Med, 2005；143：722-8.

4Sung KC，Ryan MC，Kim BS，etal.Relationships between estimates of adiposity，insulin resistance，and nonalcoholic fatty liver disease in a large group of nondiabetic Korean adults〔J〕.Diabetes Care, 2007；30：2113-8.

5Sung KC，Ryan MC，Wilson AM.The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with increased cardiovascular risk in a large cohort of non-obese Asian subjects〔J〕.Atherosclerosis,2009；203：581-6.

6寿 芳，张召才.代谢综合征与高尿酸血症的关系探讨〔J〕.心血管病防治，2010;10(1)：41-2.

7Heinig M，Johnson RJ .Role of uric acid in hypertension，renal disease，and metabolic syndrome〔J〕.Cleve Clin J Med，2006;73(12)：1059-64.

8Yoo TW，Sung KC，Shin HS，etal.Relationship between serum uric acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome〔J〕.Circ J,2005；69：928-33.

9Li Y，Xu C，Yu C，etal.Association of serum uric acid level with non-alcoholic fatty liver disease：a cross-sectional study〔J〕.J Hepatol, 2009；50：1029-34.

10钱荣立. 关于糖尿病的新诊断标准与分型〔J〕.中国糖尿病杂志,2000;8(1)：5-6.

11中华医学会肝病学分会. 脂肪肝和酒精性肝病学组非酒精性脂肪肝病诊断标准〔J〕.中华肝脏病学杂志，2006;14(3)：161-3.

12Angulo P.GI epidemiology ：nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Aliment Pharmacol Ther, 2007；25：883-9.

13Tarantino G.Should nonalcoholic fatty liver disease be regarded as a hepatic illness only〔J〕? World J Gastroenterol, 2007；13：4669-72.

14Fierbinteanu-Braticevici C，Dina I，Petrisor A，etal. Noninvasive investigations for non alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis〔J〕.World J Gastroenterol, 2010；16(38)：4784-91.

15Waring WS，Webb DJ，Maxwell SR.Systemic uric acid administration increases serum antioxidant capacity in healthy volunteers〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol.2001；38：365-71.

16Waring WS，Convery A，Mishra V，etal.Uric acid reduces exercise-induced oxidative stress in healthy adults〔J〕.Clin Sci (Lond) 2003, 105：425-30.

17García-Ruiz I，Rodríguez-Juan C，Díaz-Sanjuan T，etal.Uric acid and anti-TNF antibody improve mitochondrial dysfunction in ob/ob mice〔J〕.Hepatology, 2006；44：581-91.

18Hayden MR，Tyagi SC.Uric acid：a new look at an old risk marker for cardiovascular disease，metabolic syndrome，and type 2 diabetes mellitus：the urate redox shuttle〔J〕.Nutr Metab (Lond), 2004；1：10.

19Patterson RA，Horsley ET，Leake DS，etal.Prooxidant and antioxidant properties of human serum ultrafiltrates toward LDL：important role of uric acid〔J〕.J Lipid Res, 2003；44：512-21.

20Reaven GM.Banting lecture 1988.Role of insulin resistance in human disease〔J〕.Diabetes, 1988；37：1595-607.

21Modan M，Halkin H，Karasik A，etal.Elevated serum uric acid-a facet of hyperinsulinaemia〔J〕.Diabetologia, 1987；30：713-8.

22Joy D，Thava VR，Scott BB.Diagnosis of fatty liver disease：is biopsy necessary〔J〕? Eur J Gastroenterol Hepatol, 2003；15：539-43.

23Saadeh S，Younossi ZM，Remer EM，etal.The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Gastroenterology, 2002；123：745-50.