西格列汀对糖尿病前期人群的干预效果

1 对象与方法

1.1对象我院既往糖尿病流行病学调查资料库及我院内分泌科门诊收集的197例糖调节受损患者男82例，女115例。

入组标准：①签署知情同意书。②根据WHO标准〔1〕空腹血糖(FG)受损：在6.1～6.9 mmol/L之间,餐后血糖<7.8 mmol/L。空腹是指过夜禁食至少8 h。无剧烈活动、饮咖啡及其他可以影响碳水化合物代谢的因素。糖耐量异常：是指过夜禁食，第二天早上空腹进食75 g葡萄糖后2 h血糖在7.8～11.0 mmol/L之间。混合性糖调节异常：包括空腹血糖受损和餐后血糖受损。口服葡萄糖耐量试验前要保证正常碳水化合物的摄入，实验中不能剧烈活动不能抽烟。③年龄>18岁。

排除标准：①严重的微血管并发症，严重的心肝肾等疾病，其他严重器质性病变。②妊娠、哺乳期妇女。③既往有糖尿病史，已服降糖药物者。④服用降脂药物者。⑤继发性血糖升高。⑥既往有胰腺炎病史者。⑦过去1个月内参与其他药物临床试验。

1.2分组把糖尿病前期患者分为IGF组(IFG)，糖耐量异常组(IGT)和混合型糖调节异常(IFG/IGT)组。这三组又各自分为对照组和干预组。干预组100例，男44例，女56例。对照组共97例，男39例，女58例。对照组采取饮食运动干预〔2～5〕。干预组在饮食运动的基础上每日服用50 mg的西格列汀。每个月发药1次。这六组患者每3个月复查1次，干预1年后明确治疗效果。

1.3调查内容入选时情况使用统一设计的流行病学调查表。腰围取肋弓下缘与髂前上棘之间连线的中点水平的腹部周径。血压按照JNCⅦ推荐的标准方法，用汞柱血压计取坐位测量3次，每次间隔5 min，计算平均值。清晨空腹状态下采取静脉血测定血糖等实验指标，并行75 g 口服葡萄糖耐量试验(OGTT试验)。患者每月自行填写1次运动评估调查问卷〔6〕，并且确保患者按时服药。随访表记录饮食、运动、药物治疗方案的调整及合并疾病情况等。空腹血糖(FPG)和饭后2 h血糖(2hPG)检测采用己糖激酶法，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)由专人用日立7600型全自动生化分析仪测定，糖化血红蛋白(HbA1c)采用高压液相法测定，用Bio-Rad公司的VariantⅡ仪器检测，胰岛素采用化学发光法(美国DPC公司)，按公式：空腹血糖(mmol/L) × 空腹胰岛素(mU/L) /22.5 计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，按HOMA-IR/FPG(mmol/L) × 空腹胰岛素(mU/L)计算稳态模型评估的胰岛素敏感指数(HOMA-IAI)〔3〕。

如患者出现糖尿病症状如多饮、多尿、多食时，FPG≥7.0 mmol/L或餐后2 h PG≥11.1 mmol/L，在6 w内作第2次FPG和(或)75 g OGTT，如果达到糖尿病标准，则中止研究。

2 结果

2.1随访观察情况共纳入197例，其中男性82例，女性115例。干预组100例，其中男性44例，女性56例。观察期间18例无明显原因退出。2例服用西格列汀胃肠道反应较重退出，16例不能坚持服药退出。退出率18.0%。对照组入组时97例，男性39例，女性58例。观察期间4例迁居，未再复诊。6例无明显原因退出。退出率10.3%。两组退出率差异无统计学意义(P>0.05)。各组临床资料比较。干预组共82例，对照组共87例完成1年随访。

2.2治疗依从性比较治疗组1年后坚持服药(100% vs 80.0%)，坚持饮食控制(92% vs 80.7%),坚持运动(85.6% vs 64.3%)。

2.3各组治疗1年后各指标的比较

2.3.1基线时 IFG、IGT、IFG/IGT组干预组和对照组相比年龄、性别、体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、TG、TC、LDL、HDL、UA差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3.2IFG、IFG/IGT组干预组和对照组相比FPG差异有统计学意义(P<0.05)。IGT、IFG/IGT组干预组和对照组相比2 h PBG差异有统计学意义(P<0.05)，IFG组干预组和对照组相比2 h PBG差异无统计学意义(P>0.05)。IFG组、IGT组干预组和对照组相比HbA1c差异无统计学意义(P>0.05)，IFG/IGT干预组和对照组相比HbA1c差异有统计学意义(P<0.05)。

干预组与对照组基线各指标达标率无显著差异。1年后干预组血糖、BMI达标率显著高于对照组(均P<0.05)，TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA达标率没有显著差异(P>0.05)。见表1。

2.4糖尿病前期人群胰岛功能情况分析见表1。基线时：IFG组的HOMA-IR高于IGT组但低于IFG/IGT组;HOMA-IAI高于IGT组和IFG/IGT组；IGT组的HOMA-IR低于 IFG组和IFG+IGT组，HOMA-IAI显著低于IFG组但高于IFG/IGT组(P<0.05)；IFG/IGT组HOMA-IR高于IFG组和IGT组，HOMA-IAI显著低于IFG组(P<0.05)。干预后：IFG、IGT和IFG/IGT干预组的胰岛功能改善情况明显优于对照组(P<0.05)；IFG、IGT和IFG/IGT三个对照组相比，FINS、2HINS、HOMA-IR、HOMA-IAI差异均无统计学意义(P>0.05)；IFG、IGT和IFG/IGT三个干预组相比，FINS差异无统计学意义；HOMA-IR IFG组与IFG/IGT组相比差异无统计学意义，IGT组与IFG及IFG/IGT组比较差异有统计学意义(P<0.05)。三组两两相比2HINS、HOMA-IAI差异均有统计学意义(P<0.05)。IGT组的HOMA-IAI较其余两组改善更为明显。

2.5各组糖耐量转归情况比较随访1年时，IFG/IGT组干预组有2例进展为糖尿病。对照组14例进展为糖尿病。

2.6糖尿病前期患者发生糖尿病的危险因素分析以糖尿病前期患者的BMI为因变量，以年龄、性别、△FPG、△2hPG、△TC、△TG、△HDL-C、△FINS、△2HINS、△HOMA-IR、△HOMA-IAI为自变量，进行logistic逐步回归分析，发现△2hPG、△HOMA-IR与△BMI呈独立正相关关系。

表1 各组干预前后的各项指标变化

3 讨论

随着社会经济的发展、生活方式的改变以及人口老龄化的加速,IGR 和T2DM 的患病率逐年增高〔7〕。而2型糖尿病是由遗传和环境因素共同作用导致的疾病，目前尚不能根治，因此糖尿病前期人群的干预治疗是目前减少糖尿病发生的主要措施〔8〕。既往对糖尿病前期的干预主要是饮食运动或单一的药物干预，很少有人饮食运动、药物联合干预。

本项研究发现基线时IFG组，IGT组和IFG/IGT组的胰岛功能情况是IFG/ IGT组的胰岛素抵抗指数明显高于IFG和IGT组。这种差异与三者发生机制不同有关。 IFG和IGT的病理生理存在差别，单纯IFG主要表现为肝脏胰岛素抵抗，肌肉胰岛素抵抗较轻，单纯IGT主要表现为肌肉胰岛素抵抗，肝脏胰岛素敏感性正常或轻度下降，IFG/IGT肝脏和肌肉胰岛素抵抗均存在〔9，10〕。这与其他研究结果是相符合的〔11〕。

西格列汀作为DPP-Ⅳ抑制剂，可竞争性结合DPP-Ⅳ的活性部位，选择性抑制DPP-Ⅳ酶，减少GLP-1 的降解，延长GLP-1 的作用时间，刺激胰岛β 细胞再生，促进餐后胰岛素分泌，抑制内源性葡萄糖的生成〔12〕。本研究发现各组胰岛功能变化差异与各组β细胞受损形式不同有关。单纯IFG主要表现为静脉葡萄糖耐量试验时的一相胰岛素分泌受损和OGTT的早相胰岛素分泌受损，而OGTT时的晚相胰岛素分泌受损程度较单纯IGT为轻；单纯IGT的早相和晚相胰岛素分泌受损程度均较重〔9〕。西格列汀是葡萄糖依赖性降糖药物，对餐后血糖降低效果较好，对于晚相胰岛素分泌具有促进作用，而且其可以促进胰岛细胞功能的恢复，对于胰岛素早相分泌也有修复的效果，因此对早相和晚相胰岛素分泌受损均较重的IGT组及IFG/IGT组的干预效果最佳。

综上，西格列汀服药过程中不良反应较少，并且可以降低糖尿病的发病率，因此糖尿病前期患者通过改善生活方式合并西格列汀治疗，可平稳降低餐后血糖,明显降低糖耐量异常人群的糖尿病发生率,西格列汀可以作为糖尿病前期的干预治疗药物。而对于西格列汀的不良反应研究方面，还需进一步研究。

4 参考文献

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9杨文英，邢小燕，李光伟，等.空腹血糖受损人群胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能特点分析〔J〕.中华内分泌代谢杂志,2004；20(1):16-9.

10陆菊明,卢艳慧.糖尿病前期人群的特点及演变〔J〕.国际内分泌学杂志，2008；28(3):153-4.

11张丽红,向红丁,许岭翎，等.不同状态的糖调节受损患者胰岛素分泌和胰岛素敏感性的差异〔J〕.中国糖尿病杂志，2009；17(6)：461-3.

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