髓过氧化物酶在老年慢性心力衰竭患者中的临床意义

胡 坚 陈发秀 邱元芝 尹 绢 曹平良 张志勇

(江西省人民医院一部，江西 南昌 330006)

慢性心力衰竭(CHF)是大多数原发性心血管疾病的严重或终末阶段。炎症细胞因子在慢性心力衰竭的发生发展过程中的作用及其分子机制尚不十分清楚。髓过氧化物酶(MPO)是一新近发现的炎症因子。本研究测定老年CHF患者的血清MPO、脑钠肽(BNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平，同时分析CHF组血清MPO、与血清BNP、hs-CRP、左心室参数之间的相关性，探讨CHF患者血清MPO浓度变化及其与心力衰竭严重程度的关系。

1 对象与方法

1.1对象 2010年1月至2011年5月在我院住院60岁以上的患者141例，分CHF组和对照组。CHF组为111例，男69例，女42例，年龄60～99〔平均(80.5±11.4)〕岁，CHF诊断参照《ACC/AHA成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南》(2005修订版)，心功能按NYHA分级：心功能Ⅱ级33例，Ⅲ级35例，Ⅳ级43例。对照组为同期住院无心脏病及心衰的患者30例，男19例，女11例，年龄62～96〔平均(82.1±9.8)〕岁。所有入选病例均除外结缔组织病，急、慢性感染，脑血管病，周围血管病，近期手术，恶性肿瘤，肝肾功能异常，急性冠脉综合征。两组性别、年龄、吸烟史、白细胞总数、中性粒细胞计数、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平及他汀类药物使用、高血压、冠心病和糖尿病的患病率无显著差异。而两组间低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平差异有显著意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料的比较(%)〕

1.2方法

1.2.1一般资料的收集 包括病史(吸烟史、高血压、糖尿病、冠心病等)、血常规、肝肾功能、血脂。

1.2.2左心室参数测定 当天采用惠普5500超声心动图诊断仪，测定左心室收缩末径(LVESD)、舒张末径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)。

1.2.3血清MPO的检测 入院后第2日清晨空腹采集肘静脉血5 ml室温下静置后，1 500 r/min离心10 min,分离血清置于-80℃低温冰箱中保存,待同批所有标本收集齐全后进行检测分析。标本收集后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定MPO水平,选用德国欧蒙医学实验诊断股份公司原装配套试剂盒,使用美国BIO-TEK酶标仪Elx800,按照试剂盒说明书操作。

1.2.4血清BNP测定 入院后第2天清晨空腹采集肘静脉血3 ml送检，采用美国雅培公司原装配套试剂盒及AXSYM化学发光免疫分析仪,采用化学发光微粒子酶免定量法测定血清BNP水平。

1.2.5血清hs-CRP测定 入院后第2天清晨空腹采集肘静脉血3 ml送检，采用德国西门子公司原装配套试剂盒及德灵BNProspec生化分析仪,采用散色比浊法测定血清hs-CRP的水平。

2 结 果

2.1不同组别患者血清MPO、BNP、hs-CRP水平的比较 CHF患者血清MPO水平显著高于对照组，CHF患者血清BNP水平显著高于对照组，CHF患者血清hs-CRP水平高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，见表1。

2.2不同组别患者血清MPO、BNP、hs-CRP水平的比较 CHF组患者血清MPO、BNP、hs-CRP水平随NYHA分级增高而明显递增，血清MPO、BNP、hs-CRP水平NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级与对照组相比，NYHAⅢ、Ⅳ级与Ⅱ级相比，Ⅳ级与Ⅲ级相比差异均有统计学意义(均P<0.01) ，见表2。

表2 不同组别患者血清MPO、BNP、hs-CRP水平的比较

2.3不同组别超声心动图左室功能参数LVEDD、LVEF的比较 CHF组LVEDD比对照组高(P<0.05)，CHF组LVEF比对照组低(P<0.05)；LVEDD随着NYHA分级增高而增高(P<0.05)，LVEF随着NYHA分级增高而降低(P<0.05)，见表3。

表3 不同组别LVEDD、LVEF的比较

2.4血清MPO水平与NYHA分级之间的关系 以MPO为应变量，年龄、性别、吸烟、冠心病、糖尿病、高血压、他汀类药物使用、抗血小板聚集的药物使用、血清BNP水平、心功能NYHA分级作自变量，入选和剔除变量的F界值分别为F≥3.86和F≤2.74，进行多元线性逐步回归分析，最后吸烟、冠心病、他汀类药物使用、抗血小板聚集的药物使用、NYHA分级被选入方程，确定系数r=0.69，F=32.7，P=0.007 7，而校正了吸烟、冠心病、他汀类药物使用、抗血小板聚集的药物使用等影响因素后，不同NYHA分级之间的MPO水平差异仍具统计学意义(P<0.05)，且CHF患者血清MPO水平与NYHA分级呈正相关(r=0.4，P<0.01)。

2.5血清MPO、BNP水平与左心室功能的相关性 CHF患者中，血清MPO、BNP水平与心脏结构、功能指标行直线相关分析显示，血清MPO与LVEF呈负相关(r=-0.677，P<0.05)，BNP与LVEF呈负相关(r=-0.598,P<0.01)；血清MPO与LVEDD呈正相关(r=0.679，P<0.01) ，血清BNP与LVEDD呈正相关(r=0.632，P<0.01)。

2.6血清MPO、BNP、hs-CRP水平之间的相关性 血清MPO与hs-CRP水平呈现正相关关系(r=0.32，P<0.05)；与BNP水平呈正相关关系(r=0.17，P<0.01)。

3 讨 论

MPO作为一种新的炎症标记物，成为新的反映心肌损伤、治疗及预后的指标。大量研究表明MPO参与动脉粥样硬化、冠心病、急性冠脉综合征等心血管疾病的发生、发展，并可作为判断病情及预后的指标〔1～3〕。

本研究中血清MPO水平与NYHA分级之间的关系结果与国外的文献相似〔4〕。Tang等〔5〕采用前瞻性研究方法发现血浆MPO水平能够预测健康老年人发生心力衰竭的风险。且有研究表明〔6〕，血清MPO水平可长期预测CHF患者不良心脏事件发生。其主要机制可能是由于MPO能直接或间接减少内皮细胞释放NO和缓激肽等舒张血管物质，使内皮功能受损，冠状动脉痉挛；其产生的HOCl能活化基质金属蛋白蛋白酶，抑制金属蛋白酶组织抑制因子-1的活性，加剧细胞外基质的降解，促使心肌纤维化、心室的扩张与收缩性丧失、心室的重构；HOCl还可导致内皮细胞凋亡，从而导致基质溶解、损伤血管内膜，促进血栓形成；另外MPO还能诱导血管内皮细胞P选择素和组织因子的表达，促使血小板聚集；MPO在体内能产生一系列可扩散的强氧化剂，氧化LDL和HDL，导致LDL更易被巨噬细胞吞噬，使之成为永久的泡沫细胞沉积在血管内膜下，而氧化的HDL可抑制巨噬细胞内胆固醇的外流，进而促进胆固醇沉积、泡沫细胞形成，促进了动脉粥样硬化斑块的形成；这些病理生理过程均可导致HF的发生和加重〔7～9〕。Vasilyev等〔10〕进行动物研究分析急性心肌梗死小鼠的心肌组织，在缺血再灌注24 d后，发现MPO基因敲除小鼠与野生型小鼠比较，左心室扩张程度降低35.1% (P<0.001)，且左心室功能升高52.2% (P<0.000 1)。说明MPO产生的氧化剂对MI后左心室重构和功能产生不良影响。La Rocca等〔11〕对行心脏移植的CHF的病人研究发现，无论是体内或体外，心内膜内皮细胞经氧化应激后均能显著表达MPO，MPO的表达是由于氧化应激的终末产物3-氯-L-酪氨酸的累积所致。研究还发现，心肌梗死后部位的心内膜同样有MPO的显著表达。

BNP是反映心力衰竭的血清标志物，其在心力衰竭诊断、状况评估、判断预后和指导治疗方面具有重要的临床价值。本研究表明MPO与BNP可能是通过不同的病理机制参与CHF的发生、发展，MPO主要是通过炎症、内皮功能损伤及氧化应激的途径参与CHF的发生、发展，而BNP是通过神经激素激活的病理途径，反应心室室壁压力。Tang等〔12〕检测140名慢性心力衰竭患者血浆MPO水平，随访4年内发生不良心脏事件(死亡、心脏移植及因心力衰竭住院)的情况。用ROC特征曲线分析，发现联合使用MPO和BNP对4年内发生不良心脏事件的预测价值(曲线下面积为0.70)比单用BNP(曲线下面积为0.66)的价值大。提示在CHF患者中联合测定血清MPO与BNP的水平，在心力衰竭诊断、状况评估、判断预后和指导治疗方面可起到补充作用。

Tang等〔6〕对136例收缩性心力衰竭的患者平均随访(34±17)个月后则发现，hs-CRP水平与MPO水平无明显相关性。在较低hs-CRP水平(<5.34 mg/L)组的病人中，MPO水平高于平均值的病人其严重临床事件的发生升高了2.9倍，而在较低MPO水平(<303 pmol/L)的病人中，hs-CRP水平升高的病人其严重临床事件的发生仅升高了1.9倍，两者均升高的病人其严重临床事件的发生则升高了6倍。提示两者可能是通过不同的病理机制参与CHF的发生、发展，MPO是独立于hs-CRP的炎性指标。两者结合对CHF的预后价值有相互补充加强作用。

本研究表明MPO、BNP、hs-CRP在CHF发病和病程进展中起到了一定的作用，并在CHF的诊断、病情判断等方面具有较高的临床应用价值，且联合应用更有助于提高准确性及临床应用价值，但其作用机制有待于更深入的研究。

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