头颈部肿瘤患者放射治疗早期甲状腺功能减退发生率及其影响因素

孙华茂 王剑锋 卢彦达 刘 沙

(海南医学院附属医院放疗科，海南 海口 570102)

放射治疗是当前治疗头颈部恶性肿瘤的主要手段之一，但照射野往往包含甲状腺，使其受到一定程度的照射，故甲状腺功能减退(简称甲减)是头颈部肿瘤放疗的并发症之一，且发生的时间较早，自放疗开始至放疗后4 w就可观察到甲状腺功能变化〔1,2〕。本文拟探讨头颈部肿瘤放射治疗对甲状腺功能的早期影响，评价其发生的影响因素。

1 对象与方法

1.1对象 收集海南医学院附属医院放疗科2006年2月至2008年10月住院放疗的头颈部肿瘤患者。原发肿瘤均经组织病理或细胞学证实为恶性肿瘤，此前未经手术、放疗及化疗，无严重内科疾病，无癌症病史及食管疾病史，卡氏评分≥70分，患者及家属均签署相关治疗知情同意书。共收集符合入组条件且资料完整的头颈部肿瘤患者78例，男57例，女21例，年龄28～73岁，中位年龄54.6岁；鼻咽癌38 例，下咽癌 15 例，口咽癌12 例，舌癌 9例，不明原因颈部转移癌 4例，均为鳞状细胞癌；按照UICC的TNM(2002)分期，Ⅱ期18例，Ⅲ 期35例，Ⅳ期25例。根据患者接受治疗情况，同期放化疗 (CRT) 患者与单纯放疗 (RT)均为39例。放疗照射野全部或部分包括甲状腺，颈部照射剂量40～76 Gy，中位剂量59.2 Gy。

1.2方法 所有患者均采用外照射，CT模拟定位，勾画肿瘤靶区及甲状腺，治疗计划系统制定放疗计划，使用美国VARIAN公司出产的2300E/X医用直线加速器的6兆X线照射，常规分割，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w。剂量根据等中心点描述，经不均质校正。同期化疗采用TP方案(多西他赛75 mg/m2静点 第1天，顺铂 75 mg/m2静点 第1、2天)，化疗均在放疗开始的第1、22、43天开始给予。

1.3评价和随访 甲状腺功能检测采用直接化学发光法，分别于放疗前、放疗结束时、放疗结束后3、6、12个月测定患者空腹血清中促甲状腺激素(TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)水平。正常值:T3 1.3～3.1 nmol/L、T4 66～181 nmol/L、FT3 3.1～6.8 pmol/L、FT4 12～22 pmol/L、TSH 0.27～4.2 μIU/ml。以TSH>4.2 μIU/ml作为诊断甲减的标准，合并T3、T4、 FT3、FT4降低诊断为临床甲减，T3、 T4、 FT3、FT4正常时诊断为亚临床甲减。观察患者临床症状。使用Cadplan计划系统评价甲状腺的平均剂量与照射体积。

1.4统计学处理 应用SPSS13.0软件行χ2、t检验。

2 结 果

2.1放疗后甲减发病率 放疗结束时无甲减发生。放疗后3个月发生4例(5.1%)甲减，其中亚临床甲减3例，临床甲减1例。放疗后6个月发生12例(15.4%)甲减，其中亚临床甲减7例，临床甲减5例。放疗后12个月发生22例(28.2%)甲减，其中亚临床甲减14例，临床甲减8例。与放疗结束时比较，放疗后6个月与12个月甲减发病率明显升高(P<0.05)；与放疗后6个月比较，放疗后12个月甲减发病率明显升高(P<0.05)。说明随着随访时间的延长，甲减发生率呈增长趋势。

2.2化疗对甲减发生率的影响 随访至放疗后12个月，RT组患者发生甲减10例(25.6%)，其中亚临床甲减7例(17.9%)，临床甲减3例(7.7%)。CRT组患者发生甲减12例(30.8%)，其中亚临床甲减7例(20.5%)，临床甲减5例(10.3%)。CRT组甲减总发生率比RT组有增高的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3甲减发生的影响因素 甲状腺照射剂量大于45 Gy与甲减发生有关(P<0.05)，未发现年龄、性别、原发肿瘤、分期、甲状腺照射体积、同期化疗能够影响甲减的发生，见表1。

表1 甲减发生率的影响因素(n)

3 讨 论

放射治疗作为头颈部肿瘤重要的治疗手段，照射野常包括甲状腺，甲状腺不可避免受到一定剂量的照射。随着头颈部肿瘤放射治愈率的提高，放疗后的生存质量日益突出，已成为目前研究的热点。但是临床上很少将甲状腺功能检测作为治疗后的常规随访项目。根据随诊期的不同，放射性甲减的发生率从10%左右到78%不等〔3,4〕。甲减最多见于放疗后2～3年内，随后发生率降低，但随着随访时问的延长，甲减发生率仍呈增长趋势〔5〕。Nishiyama等〔6〕推测甲减可以发生在亚急性阶段，甲状腺接受照射时可能发生放射诱导的炎症变化。本研究结果显示，随着随访时间的延长，甲减发生率呈增长趋势。

甲减的临床表现包括怕冷、乏力、少言寡动、动作缓慢、体温偏低、食欲减退而体重增加、皮肤干燥、脱发、便秘、肌肉痛性痉挛、眶周水肿、皮肤干冷、周围水肿、胸腔或心包积液等。本研究发现早期甲减病人的临床表现无特异性，以亚临床甲减为主，出现的症状、体征与肿瘤病人的某些伴随症状相同或相似，在早期阶段很难仅根据临床症状做出诊断。但血清检查很容易发现，表明定期的甲状腺功能检测十分重要。

尽管化疗有增进放射敏感性的作用，但是加入化疗是否会加重放疗对甲状腺的损伤还不清楚。Sinrad 等〔7〕和Aich等〔8〕研究证实，头颈肿瘤放化综合治疗中无论是辅助化疗还是同期化疗均未影响甲减的发生率，是有研究认为原因化疗药物的免疫抑制作用抑制了放射诱发的自体免疫性甲状腺炎〔9〕，但仍需大宗病例的临床前瞻性研究证实。本研究也未发现同期化疗对甲状腺功能减退有影响。

放疗后甲减发生的机制包括射线对甲状腺细胞的直接损伤，射线对血管的损伤以及可能的免疫介导下的损伤。射线对甲状腺组织及其间质破坏后的产物，作为一种刺激因子，导致自身免疫反应，也可引起甲减。放射引起甲状腺功能损伤的阈值目前仍不十分明确，有研究认为甲状腺全部受照的情况下最小耐受剂量为45 Gy〔10〕。然而，多数研究发现低于45 Gy的剂量即可引起甲状腺功能损害。有研究显示〔11〕，剂量—体积因素与甲减发生率密切相关。受照30 Gy以上的甲状腺体积对TSH水平有显著的影响。甲减发生率与放疗剂量和甲状腺照射体积密切相关，剂量越高，受照体积越大，甲减发生率越高。

4 参考文献

1Stephen AE, Chen KT, Milas M,etal. The coming of age of radiation-induced hyperparathyroidism: evolving patterns of thyroid and parathyroid disease after head and neck irradiation 〔J〕. Surgery, 2004;136:1143-53.

2Ozawa H, Saitou H, Mizutari K,etal.Hypothyroidism after radiotherapy for patients with head and neck cancer 〔J〕. Am J Otolaryngol, 2007;28:46-9.

3Jereczek-Fossa BA, Alterio D, Jassem J,etal. Radiotherapy-induced thyroid disorders〔J〕. Cancer Treat Rev, 2004;30:369-84.

4Garcia-Serra A, Amdur RJ, Morris CG, Mazzaferri E, Mendenhall WM. Thyroid function should be monitored following radiotherapy to the low neck 〔J〕. Am J Clin Oncol, 2005;28:255-8.

5陈年春,蒋晓东,周莉华,等.头颈部肿瘤放射治疗对甲状腺功能的影响〔J〕.肿瘤基础与临床,2010;23(3):233-5.

6Nishiyama K, Tanaka E, Tarui Y,etal. A prospective analysis of subacute thyroid dysfunction after neck irradiation 〔J〕. Int Radiat Oncol Biol Phys, 1996;34:439-344.

7Sinrad RJ, Tobin EJ, Mazzaferri EL,etal. Hypothyroidism after treatment for non-thyroid head and neck cancer 〔J〕. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2000;126:652-7.

8Aich RK, Ranjan DA, Pal S,etal.Atrogenc hypothyroidism: a consequence of external beam radiotherapy to the head & neck malignancies 〔J〕.Cancer Res Ther, 2005;1:142-6.

9徐 靖,夏云飞. 头颈部肿瘤放射治疗后甲状腺功能减退的研究进展〔J〕.中华肿瘤防治杂志,2006;13(13):1026-30.

10殷蔚伯．肿瘤放射治疗学〔M〕．第4版．北京：中国协和医科大学出版社，2007：1347-8．

11Jereczek-Fossa BA, Alterio D, Jassem J,etal. Radiotherapy induced thyroid disorders 〔J〕. Cancer Treat Rev, 2004;30:369-84.