老年2型糖尿病患者血糖波动与循环内皮祖细胞及微血管病变的相关性

应志娟 张克勇

(永康市第五人民医院，浙江 永康 321300)

糖尿病患者血管病变的发生和发展与高血糖状态有显著相关性，且慢性波动性血糖成为糖尿病微血管病变重要危险因素，但目前尚缺乏足够循证医学证据〔1〕。造成这种波动的部分原因是血糖波动造成的循环内皮祖细胞(EPC)动员〔2,3〕。老年患者由于血管常存在硬化、钙化，弹性和舒张性降低，有粥样硬化及血栓的存在，所以老年糖尿病患者的血管病变可能产生更明显的损伤和危害〔4〕。本文通过研究老年糖尿病患者微血管病变发生情况与循环EPCS含量、血糖波动状况之间的关系，探讨其临床相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集我院2010年10月至2013年10月收治的2型糖尿病的老年住院患者120例，年龄65～84〔平均(73.2±3.2)岁〕，男53例，女67例，病程1～31年，均符合1999年WHO颁布的糖尿病分型诊断标准，所有患者病情可控稳定，进行胰岛素或降糖药物治疗，同时排除近期有手术创伤史的患者，排除恶性肿瘤、自身免疫性疾病、严重感染或其他肾病等患者。对患者进行眼底检查和尿微量白蛋白排泄率(UAER)检测，判断是否存在微血管并发症。根据检测结果分为微血管发生病变(病变组)和微血管未发生病变(非病变组)，两组患者性别、年龄、病情和入院时间等比较无显著差异(P>0.05)，具有临床可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较±s)

1.2诊断标准 根据患者6个月内连续尿检结果，根据UAER分为早期肾病(0～20 mg/L)和临床期肾病(20～200 mg/L)及低蛋白血症(>200 mg/L)。

根据眼底检查结果判定患者视网膜微血管病变(DR)分期，Ⅰ～Ⅲ期为非增殖性视网膜病变，Ⅳ～Ⅵ期为增殖性视网膜病变。

存在临床期肾病或低蛋白血症，和(或)增殖性视网膜病变的患者，定义为糖尿病合并微血管病变(DR)的患者，分配至病变组中，其余患者分配至非病变组中。

1.3观察指标 对所有患者进行常规检测和测量，包括年龄、身高、体重、血压、脉搏率等，计算身体质量指数(BMI)，同时记录十二导联心电图。分别测定和记录患者6个月内的UAER、眼底检查结果，监测并记录患者肝肾功能、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)及糖化血红蛋白(HbA1c)，HbA1c采用微柱法测定，其他项目检测采用全自动生化分析仪测定。

对所有受试患者入院期间采用动态血糖监测系统(CGMS)进行24 h血糖动态监测，分别记录三餐前后及睡眠前7次毛细血管血糖值，并在出院后门诊随访至半年，检测并记录患者的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)，计算每日平均血糖值(MBG)、平均血糖标准差(SDMG)及平均年龄血糖波动幅度(MAGE)等。采用流式细胞仪检测循环EPCs含量。

2 结 果

2.1两组患者动态血糖监测指标 病变组老年患者的FBG和MBG较非病变组患者高，但无显著性差异(P=0.068，0.094)。病变组患者的2 h PG、SDMG、MAGE较非病变组患者高(P=0.021，0.001)。见表2。

表2 两组患者动态血糖监测指标比较±s，mmol/L)

2.2两组患者生化指标比较 病变组患者血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)及TG水平较非病变组显著升高(P=0.009，0.013，0.006), 病变组患者的LDL-C、HDL-C及HbA1c与非病变组比较差异无统计学意义(P=0.092，0.319，0.328)。见表3。

2.3流式细胞术检测EPC含量 病变组患者血样中表征循环内EPCS含量的CD34+KDR+细胞比例较低(P=0.007)。在血糖高波动性糖尿病患者中,线性回归分析显示,EPCS的数量与MAGE呈负相关关系(r=-0.49,P=0.006)。

图1 流式细胞计数患者EPC含量与血糖波动、微血管病变相关性

表3 两组患者临床生化指标检测结果比较±s)

分别以患者DR积分为因变量，年龄、性别、病程、BMI、FBG、MBG、2 h PG、SDMG、MAGE、BUN、Cr、TG、LDL-C、HDL-C及HbA1c等指标作为自变量，偏态分布采用Box-Cox进行变换后，进行多元非条件Logistic回归模型分析，α=0.05，结果显示患者的病程、TG、SDMG、MAGE以及CD34+KDR+细胞的含量之间存在显著相关性，其OR值分别为1.32、2.93、0.83、2.14及1.25(P<0.05)。

3 讨 论

平均血糖是反映人体整体血糖的控制情况，但无法完整反映不同时刻血糖的波动情况和程度，采用CGMS进行24 h血糖动态监测，通过计算MBG、SDMG及MAGE等指标能更有效地反映患者血糖波动和离散程度〔5〕。血糖波动在糖尿病患者血管病变的发生和发展中起到了重要的作用,目前研究表明,血糖过度波动可促进肾小管内皮细胞的凋亡〔5〕,且影响肾小管间质细胞的增殖〔6〕、胶原及细胞因子的合成和分泌，加速肾间质细胞的纤维化〔7〕。

目前大量证据表明，血管EPCS在血管形成中起显著的作用〔8〕，2型糖尿病患者的EPCs与活化内皮细胞的黏附、增殖、成管能力下降相关，许多因素参与了糖尿病并发症及其微血管功能的失调，包括血糖波动、氧化应激、eNOS/NO信号途径及丝裂原活化蛋白激酶等〔9〕。高糖及血糖波动环境在体外可引起EPCs数量显著减少，且功能损伤严重，主要表现在NO表达量减少,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)活性降低，进而导致EPCs迁移能力和成管能力受损〔10,11〕。

本研究表明，病变组老年患者的FBG和MBG较非病变组患者高，但尚需更大的样本容量进行系统评估以显示统计学差异。病变组患者的2 h PG值、SDMG和MAGE较非病变组患者高，提示患者的血糖波动程度可能与血管病变存在正相关。本讲究也发现血管EPCs在介导血糖波动引起的微血管病变过程中起到了关键的作用，可能是由其成管能力降低造成新生血管能力较差和修复能力降低引起的。

综上，本研究证明血糖的波动程度可引起老年2型糖尿病患者的循环EPCs下降，进而促进血管病变程度加深。应采用不同的手段(如CGMS等)监测血糖波动情况，早期防治血管病，减轻糖尿病对患者心血管系统的危害和影响，从而控制并发症的发生和发展，减少患者的痛苦。

4 参考文献

1程千鹏. 糖尿病伴下肢血管病变患者血糖波动特征研究〔D〕.第三军医大学,硕士论文，2012.

2Kuwana M,Okazaki Y.Quantification of circulating endothelial progenitor cells in systemic sclerosis: a direct comparison of protocols〔J〕. Ann Rheum Dis, 2012;71(4):617-20.

3Zhao J,Bolton EM,Ormiston ML,etal.Late outgrowth endothelial progenitor cells engineered for improved survival and maintenance of function in transplant-related injury〔J〕. Transpl Int, 2012;25(2):229-41.

4章晓燕,钟 远,胡廷军.HbA1c达标的老年糖尿病患者HbA1c与血糖波动的关系〔J〕.中国老年学杂志,2008;28(7):1397-9.

5Flammer AJ,Cossl M,Li J,etal.Patients with an HbA1c in the prediabetic and diabetic range have higher numbers of circulating cells with osteogenic and endothelial progenitor cell markers〔J〕. J Clin Endocrinol Metab, 2012;97(12):4761-8.

6余 芳. 血糖波动与2型糖尿病血管病变的相关性研究〔D〕.中南大学,硕士论文，2010.

7许曼音,陆广华,陈明道. 糖尿病学〔M〕. 上海:科学技术出版社,2003:484-51.

8Wu VC,Lo BC,Chen YL,etal.Endothelial progenitor cells in primary aldosteronism: a biomarker of severity for aldosterone vasculopathy and prognosis〔J〕. J Clin Endocrinol Metab,2011;96(10):3175-83.

9Simper D,Wang S,Deb A,etal.Endothelial progenitor cells are decreased in blood of cardiac allograft patients with vasculopathy and endothelial cells of noncardiac origin are enriched in transplant atherosclerosis〔J〕. Circulation, 2003；108(2):143-9.

10Oyibo S,Prasad YD,Jackson NJ,etal.The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy:a pilotstudy〔J〕. Diabet Med,2002;19(10):870-316.

11Sathya CJ,Sheshgiri R,Prodeger J,etal.Correlation between circulating endothelial progenitor cell function and allograft rejection in heart transplant patients〔J〕. Transpl Int, 2010;23(6):641-8.