替格瑞洛治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征的疗效

黄 坚 孔小明 陆士奇 何 杨

(苏州大学附属第一医院急诊内科,江苏 苏州 215006)

急性冠脉综合征(ACS)分为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高ACS(NSTE-ACS)。STEMI时，冠脉常常急性完全阻塞，需直接行冠脉介入治疗(PCI)或静脉溶栓，以早期、充分和持续开通血管，使心肌充分再灌注。NSTE-ACS分为不稳定型心绞痛(UAP)和急性NSTEMI，冠脉严重狭窄和(或)易损斑块破裂或糜烂所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收缩、微血管栓塞，引起冠脉血流减低和心肌缺血。因此抗血小板活化，在治疗ACS中，起着至关重要的作用，氯吡格雷是嘌呤能受体(P2Y12)阻断剂，需经肝酶细胞色素P450 2C19(CYP2C19)活化，起效慢，CYP2C19基因多态性，导致有些患者存在氯吡格雷抵抗或低反应，影响疗效；替格瑞洛作为新型可逆性P2Y12受体阻断剂应运而生，无须激活，起效快，作用强，主要不良心血管事件(MACE)少等特点，正逐渐被临床医生接受。本文旨在探讨替格瑞洛和氯吡格雷在治疗NSTE-ACS时，临床观察及细胞因子的变化，以期在临床治疗的指导作用。

1 材料与方法

1.1病例资料 选择2013年3月至2013年12月我院住院NSTE-ACS患者102例，男60例，女42例，均符合2012年我国NSTE-ACS指南诊断标准〔1〕，随机分为氯吡格雷治疗组50例，男29例，女21例，平均年龄(61.6±10.5)岁；替格瑞洛治疗组52例，男31例，女21例，平均年龄(62.1±10.1)岁。两组性别、年龄、易患因素、一般病史等情况比较差异无统计学意义。

1.2治疗方法 两组均常规吸氧，卧床休息，低脂低盐饮食，同时予硝酸酯类、β受体阻滞剂、降脂类药物、阿司匹林等常规冠心病治疗；氯吡格雷组：口服氯吡格雷300 mg负荷剂量，后予75 mg，1次/d维持治疗；替格瑞洛组：口服替格瑞洛180 mg负荷剂量，后予90 mg,2次/d，维持治疗。

1.3检测方法 采集受试者清晨空腹安静状态静脉血，超敏C反应蛋白(hs-CRP)采用免疫比浊法OLYMPUS AU5400自动检测仪测定；采用双抗体夹心ELISA法，ANTHOS2010全自动酶标仪(奥地利)检测白细胞介素(IL-8)；胶体金免疫层析法，LEPU Quant-Gold-1(北京乐普)检测N-末端脑钠肽(N-BNP)。

1.4临床观察指标 ①MACE：包括再发心绞痛、非致死性再梗、心源性猝死；②治疗期间出现出血(消化道出血、血尿、牙龈出血、颅内出血等)，一过性呼吸困难、胸闷、气短等。

2 结 果

2.1两组患者发生MACE情况 治疗3个月后，替格瑞洛组MACE发生率(13.5%)显著低于氯吡格雷组(32.0%)(χ2=5.016，P=0.025)。其中再发心绞痛6 vs 10例，非致死性再梗1 vs 4例，心脏性死亡0 vs 2例。

2.2两组患者治疗期间并发症发生情况 两组患者治疗期间均未见严重出血、重度呼吸困难。氯吡格雷组出现血尿1例、消化道出血4例、一过性呼吸困难1例；替格瑞洛组出现血尿1例、消化道出血2例、一过性呼吸困难2例。两组比较差异无统计学意义(χ2=0.151，P=0.698)。

2.3两组患者细胞因子水平的变化情况 在刚入院时，两组患者hs-CRP、IL-8、NT-proBNP等细胞因子水平相比均没有显著性差异(均P>0.05)；治疗第4、7天替格瑞洛组较氯吡格雷组各细胞因子水平下降更快，值更低(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者细胞因子水平的变化±s)

3 讨 论

替格瑞洛作为一种新型非噻吩吡啶类抗血小板药物，是首个口服可逆性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，无须肝脏激活，直接起效，选择性抑制二磷酸腺苷的关键靶受体P2Y12，阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，从而阻断血小板的交联及聚集。传统抗血小板药氯吡格雷ADP受体拮抗剂为前药，需经肝酶CYP2C19和脂酶两步活化，起效缓慢；与受体P2Y12不可逆结合，使血小板功能难以恢复，易导致出血；CYP2C19基因多态性，导致有些患者存在氯吡格雷抵抗，因减效增加心血管事件的风险。本研究中MACE结果和国外报道相一致〔2，3〕。

研究表明〔4〕，ACS本质是一个慢性炎症的急性恶化过程，炎症在斑块从稳定走向不稳定状态的过程中起着决定性作用。抗血小板药物之所以能有效抑制粥样硬化斑块的进展，机制除了能抑制血小板聚集和血栓形成作用之外，还可能来自于对缺血缺氧环境的改善以及对免疫炎症反应的抑制。

CRP是一个传统的炎症标志物，与血管内皮细胞及其他细胞相互作用促进血管炎症反应，致使斑块走向不稳定破裂，引发白细胞黏附、血小板激活氧化、新血栓的产生，因此CRP已被看作为ACS独立预测因子。 hs-CRP更以其较高的敏感性和特异性，在炎症反应的判断、预测斑块稳定性和预测心血管事件等方面，具有很重要作用〔5〕。

IL-8作为一种白细胞趋化因子，能吸引中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及T细胞等，其诱导白细胞的趋附作用最强，是炎症反应重要介质，对白细胞在血管内贴壁趋附迁移、免疫调节、炎症或毒物刺激反应及机体防御机能起重要作用，炎症反应白细胞的激活对动脉粥样硬化斑块稳定性产生了巨大威胁。研究表明〔5〕冠心病患者外周血中IL-8水平升高，IL-8参与了冠状动脉粥样硬化进程，是冠心病的独立危险因素〔6〕。本文结果表明替格瑞洛抑制炎症方面明显优于氯吡格雷。

NT-proBNP来源于心室肌细胞，由心肌细胞感受心室壁压力而释放，反映的是心室压力与容量负荷变化。先合成一种108个氨基酸前体，前体释放至血液前降解为有活性的BNP和无活性的NT-proBNP；NT-proBNP反映是新合成而不是贮存释放，且具有半衰期更长、稳定好的特点，更能准确反映室壁张力变化。心肌缺血损伤导致左室形态改变、心肌机械应力，局部张力升高，结果前体合成释放增多，外周NT-proBNP升高。研究表明ACS、心功能不全等患者外周血NT-proBNP明显升高，与损伤严重性呈正相关〔7〕。本研究结果说明替格瑞洛在改善心肌供血及张力明显优于氯吡格雷。

综上所述，替格瑞洛治疗NSTE-ACS较氯吡格雷迅速降低细胞炎症因子，抑制炎症反应，从而改善动脉粥样硬化斑块稳定性，减少MACE发生，值得临床推荐使用。

4 参考文献

1中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南〔J〕.中华心血管病杂志，2012；40(5)：353-67.

2Wallentin L，Becker RC，Budaj A，etal.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes〔J〕.N Engl J Med，2009；361(11)：1045-57.

3Steg PG，Harrington RA，Emanuelsson H，etal.Stmt thrombosis with ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes：an analysis from the prospective.Randomized PLATO Trial〔J〕.Circulation，2013；128(2)：1055-65.

4齐 新，刘克强，王 敏，等.冠心病患者血小板聚集功能与炎症因子关系的研究〔J〕.中国循环杂志，2009；24(3)：178-81.

5Kirbis S，Breskvar UD，Sabovic M，etal.Inflammation markers in patients with coronary artery disease--comparison of intracoronary and systemic levels〔J〕.Wien Klin Wochenschr，2010；122(Suppl 2)：31-4.

6Zhang X，Zhang B，Zhang M，etal.Interleukin-8 gene polymorphism is associated with acute coronary syndrome in the Chinese Han population〔J〕.Cytokine，2011；56(2)：188-91.

7Kavsak PA，Ko DT，Newman AM，etal.Risk stratification for heart failure and death in an acute coronary syndrome population using inflammatory cytokines and N-terminal pro-brain natriuretic peptide〔J〕.Clin Chem，2007；53(12)：2112-8.