聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎的效果观察

杜桂如++++++杨晓敏

[摘要] 目的 研究单用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合应用胸腺肽α1（Tα1）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的效果。 方法 将72例CHB患者随机分为两组，分别采用单用PEG-IFN、PEG-IFN和Tα1联用两种方法治疗，疗程均为48周，比较两组患者的疗效。 结果 联合组治疗后的腹胀、乏力、纳差较单用组明显改善（P<0.05），两组治疗后的肝区痛和肝脾大比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后24、48周的丙氨酸氨基转移酶与治疗前相比均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组治疗后24、48周的丙氨酸氨基转移酶均低于单用组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗24周病毒降低率比较差异无统计学意义（P>0.05），两组治疗48周病毒降低率比较差异有统计学意义（P<0.05）。联合组发热24例（66.7%），单用组发热18例（50.0%），两组比较差异无统计学意义（P=0.15）。结论 PEG-IFN治疗CHB的效果确切，联合Tα1能取得更好的效果。

[关键词] 聚乙二醇干扰素；胸腺肽α1；慢性乙型肝炎；效果观察

[中图分类号] R512.6+2[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）06（b）-0060-03

Effect observation of polyethylene glycol(PEG-IFN) combined with thymosin α1 (Tα1) on the treatment of chronic hepatitis B (CHB)

DU Gui-ru YANG Xiao-min

Department of Infection,People′s Hospital Xingan County in Jiangxi Province,Xingan 331300,China

[Abstract] Obejective To study the effects of polyethylene glycol(PEG-IFN) alone and PEG-IFN combined with thymosin α1(Tα1) on the treatment of chronic hepatitis B (CHB). Methods 72 patients with CHB were randomly divided into two groups,they were respectively used PEG-IFN alone,PEG-IFN combined with Tα1 two methods of treatment,the course of 48 weeks,the curative effect of two groups of patients were compared. Results The abdominal distension,lack of power,poor appetite after treatment in joint group were improved significantly than those of the alone group (P<0.05),the liver area pain and hepatosplenomegaly after treatment in two groups were compared,the difference had no statistical significance (P>0.05).The ALT after treatment 24 weeks and 48 weeks in two groups were decreased significantly than before treatment,the difference was statistically significant (P<0.05).The ALT after treatment 24 weeks and 48 weeks in joint group were lower than those in the alone group,the difference was statistically significant (P<0.05).The virus reduced rates after treatment 24 weeks between the two groups had no statistical significance (P>0.05),the virus reduced rates after treatment 48 weeks between the two groups had statistical significance (P<0.05).There were 24 cases (66.7%) fever in joint group,18 cases (50.0%) in alone group,there was no statistically significant difference in both groups (P=0.15). Conclusion The effect of PEG-IFN treatment CHB is exactly,and it can achieve better results to combine PEG-IFN with thymosin α1.

[Key words] Polyethylene glycol (PEG-IFN);Thymosin α1(Tα1);Chronic hepatitis B;Effect observation.

聚乙二醇干扰素α-2a是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a结合形成的长效干扰素。近年来的临床使用表明其对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）有较好的疗效，但个体差异较明显，提高CHB疗效的课题仍是值得探讨的问题。本研究主要探讨单用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）及其联合应用胸腺肽α1（Tα1）对CHB的疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以西安全国病毒性肝炎学术会议（2000年）修改制订的病毒性肝炎防治方案[1]选择入组病例，收集2010年1月～2012年6月本院72例CHB患者，年龄15～62岁，男40例，女32例；乙肝表面抗原（HBsAg）及乙肝e抗原（HBeAg）持续阳性6个月；HBV-DNA阳性；总胆红素<34 μmol/L，6个月内2次化验丙氨酸氨基转移酶（ALT）为正常值的2～10倍，或12个月内1次>200 U/L；6个月内患者未接受抗病毒药物或免疫治疗；除乙型肝炎病毒外不合并其他肝炎病毒感染，无严重并发症。将72例患者随机分为联合组和单用组，每组各36例，两组患者的一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

Tα1（日达仙，美国赛生公司，批准文号：H20100767），PEG-IFN（派罗欣，上海罗氏制药有限公司，批准文号：J20030033）。联合组：Tα1 1.6 mg皮下注射，1次/d，d1～4，用药次数改成1周2次，48周为1个疗程；PEG-IFN在Tα1应用后4 d开始给药，5 mU皮下注射，隔日一次，使用3次后未出现血象异常，改为180 μg皮下注射，每周一次，48周为1个疗程。单用组仅使用PEG-IFN，剂量及间隔同联合组。

在观察期间，不另外使用护肝降酶药，在白细胞<3.5×109/L时，给予升白细胞药物进行治疗。

1.3 观察项目

治疗前、治疗开始后每隔12周观察记录一次，包括患者的症状和体征变化，同时记录不良反应。全程观察期间，血、尿常规及肾功能作为每次基本检测项目，同时检查肝功能、乙肝两对半、HBV-DNA定量检测。

1.4 统计学处理

本研究所得数据均采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者症状与体征变化情况的比较

联合组治疗后的腹胀、乏力、纳差较单用组改善明显（P<0.05），两组治疗后的肝区痛和肝脾大比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组血液生化指标的比较

两组治疗后24、48周的ALT与治疗前相比均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组治疗后24、48周的ALT均低于单用组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3 两组患者病毒学指标的比较

单用PEG-IFN或联合应用Tα1均能明显降低HBV-DNA的水平，若以≤5 mEq/ml作为病毒明显降低的标准，两组治疗24周后病毒降低率比较差异无统计学意义（P>0.05），两组治疗48周后病毒降低率比较差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组治疗前后HBV-DNA明显降低病例的比较[n（%）]

2.4 两组药物不良反应的比较

两组主要不良反应为发热和白细胞降低，联合组发热24例（66.7%），单用组发热18例（50.0），两组比较差异无统计学意义（P=0.15）。白细胞降低经对症处理后均完成了疗程，少部分患者出现肌肉、关节酸痛，感觉严重者给予布洛芬缓释胶囊治疗。

3 讨论

我国是病毒性肝炎的高发区，HBV感染率达57%，无症状HBV携带者为1.2亿人，CHB患者约为2800万人。HBV复制是导致HBV发生和发展的关键[2-3]。近年来欧州学者开始应用PEG-IFN联合Tα1治疗CHB，并取得了良好的效果[4]。

PEG-IFN α-2a是PEG与重组干扰素α-2a两者结合而成的长效干扰素，能通过免疫调节和抑制病毒复制的双重模式发挥抗病毒作用[5]，且对于CHB患者肝组织中共价闭合环状DNA（cccDNA）清除疗效优于普通干扰素[6]。从药物动力学分析，半衰期从7～10 h明显延长至77 h，用药间隔时间延长到每周1次，就能维持有效血液药物浓度[7]。PEG-IFN是国际公认治疗CHB抗病毒的一线药物，可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内生物信号传递途径同时激活基因转录，在抑制病毒复制以及细胞增殖方面发挥作用，还能够阻断肝纤维化的发生、发展[8]。根据近年来临床用普通干扰素α治疗CHB的效果来看，其治疗个体反应差异大，大多数报道提示仅约1/3患者可获得完全应答。因此，提高其疗效成为临床值得探讨的课题。加强患者的免疫功能是联合用药的思路，Tα1能发挥诱导T细胞成熟和调节免疫细胞的作用[9]。Tα1合用α-干扰素比单用干扰素更能增加IL-2分泌，同时降低干扰素诱导的Th2应答的细胞因子IL-4和IL-10的分泌[10]。笔者通过观察Tα1联合PEG-IFN、单用PEG-IFN治疗CHB的疗效及不良反应，结果显示ALT水平复常率两组接近，说明无论Tα1联合PEG-IFN，还是单用PEG-IFN治疗CHB均能起到较好的效果。

联合组和单用组均能降低HBV-DNA，以≤5 mEq/ml作为病毒明显降低的标准，通过对观察指标的统计学处理，Tα1联合PEG-IFN组比单用PEG-IFN组远期效果更佳，且在联合组中观察到7例下降幅度特别明显，疗效突出，表明联合应用Tα1能有利于乙肝病毒的清除，可能与Tα1可提高机体免疫有关。Tα1的不良反应较少，在临床中联用并未加大PEG-IFN的不良反应。

CHB患者多有机体免疫调节障碍，尤其免疫耐受导致HBV不易被清除[11]。对临床中CHB患者出现高HBV-DNA载量而ALT水平不高的免疫耐受者，先使用Tα1促使患者机体出现免疫清除，再采用PEG-IFN治疗，不失为值得探索的课题。

[参考文献]

[1]中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会.乙型病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（4）：324-329.

[2]杨泉海，王霞.免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的价值和应用前景[J].中国药师，2005，8（11）：955.

[3]李旭红，赖江琼，李奕鑫，等.恩替卡韦片联合胸腺肽α1治疗HBeAg阳性乙型肝炎疗效分析[J].传染病信息，2012， 25（4）：235.

[4]陆建国.聚乙二醇干扰素α-2α联合胸腺肽α1治疗对慢性乙型肝炎患者生存质量的影响[J].临床肝胆病杂志，2013，29（12）：922.

[5]姜跃伟，林向阳，李春梅，等.HBsAg定量对聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的预测[J].中华预防医学杂志，2013，14（4）：277.

[6]刘素芬.聚乙二醇干扰素α-2a抗病毒过程中cccDNA的变化[J].河北医药，2013，35（15）：2254.

[7]郎振为，韩红蕾，许德军，等.干扰素治疗前后慢性乙型肝炎患者的血清学和组织学观察[J].中华传染病杂志，2002，20（2）：97-100.

[8]谢冬英，姚集鲁.当前对慢性乙型病毒性肝炎的治疗期望[J].实用医学杂志，2003，19（2）：111-113.

[9]黄自存，杨健.日达仙治疗重型肝炎的免疫调节研究[J].中西医结合肝病杂志，2009，19（4）：10-11.

[10]张喜龙.胸腺肽α1在治疗慢性乙型肝炎和重症肝炎中的作用[J].中外健康文摘，2011，8（26）：86.

[11]张颖，李刚，陈琳，等.聚乙二醇干扰素α-2α与胸腺肽α1联合治疗慢性乙型肝炎的临床研究[J].中国现代医生，2009，47（27）：78-79.

（收稿日期：2014-03-24本文编辑：林利利）

在观察期间，不另外使用护肝降酶药，在白细胞<3.5×109/L时，给予升白细胞药物进行治疗。

1.3 观察项目

治疗前、治疗开始后每隔12周观察记录一次，包括患者的症状和体征变化，同时记录不良反应。全程观察期间，血、尿常规及肾功能作为每次基本检测项目，同时检查肝功能、乙肝两对半、HBV-DNA定量检测。

1.4 统计学处理

本研究所得数据均采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者症状与体征变化情况的比较

联合组治疗后的腹胀、乏力、纳差较单用组改善明显（P<0.05），两组治疗后的肝区痛和肝脾大比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组血液生化指标的比较

两组治疗后24、48周的ALT与治疗前相比均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组治疗后24、48周的ALT均低于单用组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3 两组患者病毒学指标的比较

单用PEG-IFN或联合应用Tα1均能明显降低HBV-DNA的水平，若以≤5 mEq/ml作为病毒明显降低的标准，两组治疗24周后病毒降低率比较差异无统计学意义（P>0.05），两组治疗48周后病毒降低率比较差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组治疗前后HBV-DNA明显降低病例的比较[n（%）]

2.4 两组药物不良反应的比较

两组主要不良反应为发热和白细胞降低，联合组发热24例（66.7%），单用组发热18例（50.0），两组比较差异无统计学意义（P=0.15）。白细胞降低经对症处理后均完成了疗程，少部分患者出现肌肉、关节酸痛，感觉严重者给予布洛芬缓释胶囊治疗。

3 讨论

我国是病毒性肝炎的高发区，HBV感染率达57%，无症状HBV携带者为1.2亿人，CHB患者约为2800万人。HBV复制是导致HBV发生和发展的关键[2-3]。近年来欧州学者开始应用PEG-IFN联合Tα1治疗CHB，并取得了良好的效果[4]。

PEG-IFN α-2a是PEG与重组干扰素α-2a两者结合而成的长效干扰素，能通过免疫调节和抑制病毒复制的双重模式发挥抗病毒作用[5]，且对于CHB患者肝组织中共价闭合环状DNA（cccDNA）清除疗效优于普通干扰素[6]。从药物动力学分析，半衰期从7～10 h明显延长至77 h，用药间隔时间延长到每周1次，就能维持有效血液药物浓度[7]。PEG-IFN是国际公认治疗CHB抗病毒的一线药物，可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内生物信号传递途径同时激活基因转录，在抑制病毒复制以及细胞增殖方面发挥作用，还能够阻断肝纤维化的发生、发展[8]。根据近年来临床用普通干扰素α治疗CHB的效果来看，其治疗个体反应差异大，大多数报道提示仅约1/3患者可获得完全应答。因此，提高其疗效成为临床值得探讨的课题。加强患者的免疫功能是联合用药的思路，Tα1能发挥诱导T细胞成熟和调节免疫细胞的作用[9]。Tα1合用α-干扰素比单用干扰素更能增加IL-2分泌，同时降低干扰素诱导的Th2应答的细胞因子IL-4和IL-10的分泌[10]。笔者通过观察Tα1联合PEG-IFN、单用PEG-IFN治疗CHB的疗效及不良反应，结果显示ALT水平复常率两组接近，说明无论Tα1联合PEG-IFN，还是单用PEG-IFN治疗CHB均能起到较好的效果。

联合组和单用组均能降低HBV-DNA，以≤5 mEq/ml作为病毒明显降低的标准，通过对观察指标的统计学处理，Tα1联合PEG-IFN组比单用PEG-IFN组远期效果更佳，且在联合组中观察到7例下降幅度特别明显，疗效突出，表明联合应用Tα1能有利于乙肝病毒的清除，可能与Tα1可提高机体免疫有关。Tα1的不良反应较少，在临床中联用并未加大PEG-IFN的不良反应。

CHB患者多有机体免疫调节障碍，尤其免疫耐受导致HBV不易被清除[11]。对临床中CHB患者出现高HBV-DNA载量而ALT水平不高的免疫耐受者，先使用Tα1促使患者机体出现免疫清除，再采用PEG-IFN治疗，不失为值得探索的课题。

[参考文献]

[1]中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会.乙型病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（4）：324-329.

[2]杨泉海，王霞.免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的价值和应用前景[J].中国药师，2005，8（11）：955.

[3]李旭红，赖江琼，李奕鑫，等.恩替卡韦片联合胸腺肽α1治疗HBeAg阳性乙型肝炎疗效分析[J].传染病信息，2012， 25（4）：235.

[4]陆建国.聚乙二醇干扰素α-2α联合胸腺肽α1治疗对慢性乙型肝炎患者生存质量的影响[J].临床肝胆病杂志，2013，29（12）：922.

[5]姜跃伟，林向阳，李春梅，等.HBsAg定量对聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的预测[J].中华预防医学杂志，2013，14（4）：277.

[6]刘素芬.聚乙二醇干扰素α-2a抗病毒过程中cccDNA的变化[J].河北医药，2013，35（15）：2254.

[7]郎振为，韩红蕾，许德军，等.干扰素治疗前后慢性乙型肝炎患者的血清学和组织学观察[J].中华传染病杂志，2002，20（2）：97-100.

[8]谢冬英，姚集鲁.当前对慢性乙型病毒性肝炎的治疗期望[J].实用医学杂志，2003，19（2）：111-113.

[9]黄自存，杨健.日达仙治疗重型肝炎的免疫调节研究[J].中西医结合肝病杂志，2009，19（4）：10-11.

[10]张喜龙.胸腺肽α1在治疗慢性乙型肝炎和重症肝炎中的作用[J].中外健康文摘，2011，8（26）：86.

[11]张颖，李刚，陈琳，等.聚乙二醇干扰素α-2α与胸腺肽α1联合治疗慢性乙型肝炎的临床研究[J].中国现代医生，2009，47（27）：78-79.

（收稿日期：2014-03-24本文编辑：林利利）

在观察期间，不另外使用护肝降酶药，在白细胞<3.5×109/L时，给予升白细胞药物进行治疗。

1.3 观察项目

治疗前、治疗开始后每隔12周观察记录一次，包括患者的症状和体征变化，同时记录不良反应。全程观察期间，血、尿常规及肾功能作为每次基本检测项目，同时检查肝功能、乙肝两对半、HBV-DNA定量检测。

1.4 统计学处理

本研究所得数据均采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者症状与体征变化情况的比较

联合组治疗后的腹胀、乏力、纳差较单用组改善明显（P<0.05），两组治疗后的肝区痛和肝脾大比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组血液生化指标的比较

两组治疗后24、48周的ALT与治疗前相比均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组治疗后24、48周的ALT均低于单用组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3 两组患者病毒学指标的比较

单用PEG-IFN或联合应用Tα1均能明显降低HBV-DNA的水平，若以≤5 mEq/ml作为病毒明显降低的标准，两组治疗24周后病毒降低率比较差异无统计学意义（P>0.05），两组治疗48周后病毒降低率比较差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组治疗前后HBV-DNA明显降低病例的比较[n（%）]

2.4 两组药物不良反应的比较

两组主要不良反应为发热和白细胞降低，联合组发热24例（66.7%），单用组发热18例（50.0），两组比较差异无统计学意义（P=0.15）。白细胞降低经对症处理后均完成了疗程，少部分患者出现肌肉、关节酸痛，感觉严重者给予布洛芬缓释胶囊治疗。

3 讨论

我国是病毒性肝炎的高发区，HBV感染率达57%，无症状HBV携带者为1.2亿人，CHB患者约为2800万人。HBV复制是导致HBV发生和发展的关键[2-3]。近年来欧州学者开始应用PEG-IFN联合Tα1治疗CHB，并取得了良好的效果[4]。

PEG-IFN α-2a是PEG与重组干扰素α-2a两者结合而成的长效干扰素，能通过免疫调节和抑制病毒复制的双重模式发挥抗病毒作用[5]，且对于CHB患者肝组织中共价闭合环状DNA（cccDNA）清除疗效优于普通干扰素[6]。从药物动力学分析，半衰期从7～10 h明显延长至77 h，用药间隔时间延长到每周1次，就能维持有效血液药物浓度[7]。PEG-IFN是国际公认治疗CHB抗病毒的一线药物，可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内生物信号传递途径同时激活基因转录，在抑制病毒复制以及细胞增殖方面发挥作用，还能够阻断肝纤维化的发生、发展[8]。根据近年来临床用普通干扰素α治疗CHB的效果来看，其治疗个体反应差异大，大多数报道提示仅约1/3患者可获得完全应答。因此，提高其疗效成为临床值得探讨的课题。加强患者的免疫功能是联合用药的思路，Tα1能发挥诱导T细胞成熟和调节免疫细胞的作用[9]。Tα1合用α-干扰素比单用干扰素更能增加IL-2分泌，同时降低干扰素诱导的Th2应答的细胞因子IL-4和IL-10的分泌[10]。笔者通过观察Tα1联合PEG-IFN、单用PEG-IFN治疗CHB的疗效及不良反应，结果显示ALT水平复常率两组接近，说明无论Tα1联合PEG-IFN，还是单用PEG-IFN治疗CHB均能起到较好的效果。

联合组和单用组均能降低HBV-DNA，以≤5 mEq/ml作为病毒明显降低的标准，通过对观察指标的统计学处理，Tα1联合PEG-IFN组比单用PEG-IFN组远期效果更佳，且在联合组中观察到7例下降幅度特别明显，疗效突出，表明联合应用Tα1能有利于乙肝病毒的清除，可能与Tα1可提高机体免疫有关。Tα1的不良反应较少，在临床中联用并未加大PEG-IFN的不良反应。

CHB患者多有机体免疫调节障碍，尤其免疫耐受导致HBV不易被清除[11]。对临床中CHB患者出现高HBV-DNA载量而ALT水平不高的免疫耐受者，先使用Tα1促使患者机体出现免疫清除，再采用PEG-IFN治疗，不失为值得探索的课题。

[参考文献]

[1]中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会.乙型病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（4）：324-329.

[2]杨泉海，王霞.免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的价值和应用前景[J].中国药师，2005，8（11）：955.

[3]李旭红，赖江琼，李奕鑫，等.恩替卡韦片联合胸腺肽α1治疗HBeAg阳性乙型肝炎疗效分析[J].传染病信息，2012， 25（4）：235.

[4]陆建国.聚乙二醇干扰素α-2α联合胸腺肽α1治疗对慢性乙型肝炎患者生存质量的影响[J].临床肝胆病杂志，2013，29（12）：922.

[5]姜跃伟，林向阳，李春梅，等.HBsAg定量对聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的预测[J].中华预防医学杂志，2013，14（4）：277.

[6]刘素芬.聚乙二醇干扰素α-2a抗病毒过程中cccDNA的变化[J].河北医药，2013，35（15）：2254.

[7]郎振为，韩红蕾，许德军，等.干扰素治疗前后慢性乙型肝炎患者的血清学和组织学观察[J].中华传染病杂志，2002，20（2）：97-100.

[8]谢冬英，姚集鲁.当前对慢性乙型病毒性肝炎的治疗期望[J].实用医学杂志，2003，19（2）：111-113.

[9]黄自存，杨健.日达仙治疗重型肝炎的免疫调节研究[J].中西医结合肝病杂志，2009，19（4）：10-11.

[10]张喜龙.胸腺肽α1在治疗慢性乙型肝炎和重症肝炎中的作用[J].中外健康文摘，2011，8（26）：86.

[11]张颖，李刚，陈琳，等.聚乙二醇干扰素α-2α与胸腺肽α1联合治疗慢性乙型肝炎的临床研究[J].中国现代医生，2009，47（27）：78-79.

（收稿日期：2014-03-24本文编辑：林利利）