Cu(acac)2催化酰胺与卤代烃偶联反应研究

张 政，王燕虾，陈 宇，徐嗣昌，袁 宇

( 1.扬州大学 化学化工学院， 江苏 扬州 225002；2.上海新亚药业邗江有限公司，江苏 扬州 225127 )

0 引言

狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的生成C-N键的反应，可分为交叉偶联[1]和自身偶联反应[2]。亲电性不饱和碳和亲核性碳、氮等杂原子经过过渡金属的催化可直接成键，在有机合成上这种C-C和C-N等杂原子键的形成方法具有重要用途，特别为合成一系列芳基烯烃和炔烃化合物开辟了新的途径[3]。

目前，Buchwald、Hartwig和其他人发展了钯催化的一系列C-N键形成的反应体系，补充了经典的Ullmann偶联反应和相关的Goldberg偶联反应。迄今为止，绝大多数的C-C和C-N交叉偶联反应使用的都是含钯和镍的催化剂，尽管这样的交叉偶联反应有较高的收率。但是有很多的局限性，首先钯高昂的价格以及钯和镍较强的毒性阻碍了这类交叉偶联反应在很多场合中的应用，钯对湿度相当敏感，而且钯属于很昂贵的金属，钯的残余物很难去除，特别是最近的药物合成领域，但针对上述问题，开发廉价、低毒、高效的催化体系便成了这一研究领域更为迫切的需要[4-9]。

研究目标就是开发以Cu(acac)2作为催化剂的酰胺与卤代烃偶联反应，能够得到比较满意的结果。

1 实验部分

1.1 实验试剂与仪器

试剂：各种取代苯甲酰胺1h-k (苯甲酰胺、对甲基苯甲酰胺、对甲氧基苯甲酰胺、邻氯苯甲酰胺、间溴取代苯甲酰胺) 均是按照文献[10]由相应的苄醇在氨水作用下反应得到的。相应苄基醇是通过商业购买得到，没有经过更多纯化直接使用的。各种无机盐也是通过商业购买得到的。其他试剂均为分析纯(国药试剂)

仪器：85-1型磁力搅拌器；SHZ-D (Ⅲ)型循环水式多用真空泵；DHG-9003型电热恒温鼓风干燥箱；RE-52A型旋转蒸发仪；XRC-1显微熔点测定仪，熔点未校正；GC-MS: Trace GC Ultra 气质联用仪；NMR: Bruker AVANCE 600MHz，CDCl3为溶剂，TMS为内标；IR：Bruker Tensor 27，溴化钾压片法，检测范围为4000～400 cm-1。

1.2 实验操作步骤

Cu(acac)2催化取代苯甲酰胺与卤代芳烃偶联反应操作步骤是：将10 mol% 的Cu(acac)213.1 mg加入Schlenk管，然后依次加入0.6 mmol苯甲酰胺 (1a)，1.2mol的KM2CO3，无水无氧处理，然后加入0.5 mmol卤代芳烃 (2a)，10 mol% 的 配体1, 2-环己二胺13μL，2 mL甲苯，回流，间隔性的通过TLC检测，停止反应。加入适量乙酸乙酯，通过柱层析进行纯化 (EA:PE=1:4)，得到目标产物为：

2 反应结果与讨论

2.1 反应条件的优化与筛选

进行催化体系的探索，主要是不同的铜盐催化体系和碱体系进行实验，反应结果见表1。

通过以上实验发现，在无水无氧条件下，催化剂Cu(acac)2的量为10 mol%，将0.6 mmol苯甲酰胺 (1a)，0.5 mmol碘苯 (2a)，配体10 mol% 1, 2-环己二胺，1.2mol的K2CO3投入反应，产率能达到99%(表2, Entries 6)，反应为14 h；得到：

确定以Cu(acac)2作为催化剂， K2CO3作为碱，1, 2-环己二胺作为配体的催化体系。然后对催化剂，碱，配体的用量，溶剂进行探索，反应结果见表2。

表1 催化体系探索

表2 催化条件筛选优化

这个催化体系之所以不用KOH做碱，是因为当我们用KOH作为碱拓展底物的时候，产物拓展不开来，产物反应都很差，产率很低，所以我们选择K2CO3作为此反应体系的碱。

以上实验是对于催化条件筛选优化，实验发现，在无水无氧条件下，将10mol%的催化剂Cu(acac)2，苯甲酰和碘苯的比例为1.2/1，两倍量的K2CO3，10mol%的配体1, 2-环己二胺投入反应，甲苯做溶剂，在回流温度下得到产物的产率高达99%。

通过以上实验，确定了反应的最佳条件为：无水无氧条件下，催化剂Cu(acac)2量为10 mol%，苯甲酰胺 (1a)/碘苯 (2a) = 1.2/1，两倍量的K2CO3，10 mol% 的配体1, 2-环己二胺，2 mL甲苯回流。

2.2 反应底物的拓展

(1)苯甲酰胺与各种取代碘苯反应。苯甲酰胺分别与邻、间、对位甲基取代碘苯反应，产率都高达99%，苯甲酰胺与间位对位甲氧基碘苯反应，产率也都高达99%，这是因为给电子基团增加了碘苯的活性，促进了反应的进行。含有吸电子基团的碘苯反应效果也很好，如对硝基碘苯，产率都能达到90%；(2)溴苯与苯甲酰胺的反应，以及对甲基取代溴苯与苯甲酰胺的反应，产率分别为70%、80%；(3)各种不同取代的苯甲酰胺与碘苯的反应，2, 4, 6-三甲基苯甲酰胺与碘苯的反应，产率才20%，可能是空间位阻太大，反应产率不高。对甲基苯甲酰胺和对甲氧基苯甲酰胺分别与碘苯反应，产率很高都达到99% ，但是邻位取代苯甲酰胺，如邻氯苯甲酰胺与碘苯反应，产率也可以达到60%，间溴取代苯甲酰胺与碘苯反应则可以达到99% 。

3 结论

Cu(acac)2作为催化剂的酰胺与卤代烃的偶联反应，为偶联反应增添了新的方法。这个方法具有下列优点：

(1)使用Cu(acac)2作为催化剂，K2CO3弱碱盐作为碱性体系，使得整个催化体系很温和；

(2)催化剂的催化活性非常高，只需要10 mol% 的催化量就能达到很好的催化效果；

(3)对于各种底物来说，产物的收率都非常高，催化剂的选择性也很高，没有其他副产物。

参考文献：

[1] Baranano D, Mann G, Hartwig J F. Nickel and palladium-catalyzed cross-coupling that form carbon-heteroatom and carbon-element bonds[J].Current Organic Chemistry, 1997,1(3):287-305.

[2] Tykwinski R R. Evolution in the Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of sp- and sp2-Hybridized Carbon Atoms[J].Angew, Chem. Int. Ed. 2003, 42:1566-1568.

[3] Bringmann G, Gunther C, Ochse M,et al. In Progress in the Chemistry of Organic Ntural Products [M].New York: Spring, 2001:1,82,293.

[4] Yin J, Buchwald S L.Pd-Catalyzed Intermolecular Amidation of Aryl Halides: The Discovery that Xantphos Can Be Trans-Chelating in a Palladium Complex[J].J. Am. Chem.Soc.2002, 124:6043-6048.

[5] Hartwig J F, Kawatsura M, Hauck S I. Room-Temperature Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Bromides and Chlorides and Extended Scope of Aromatic C-N Bond Formation with aCommercial Ligand[J].J.Org.Chem.1999, 64(15):5575-5580.

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[7] F Ullmann, Ber Dtsch. On a new formation of diphenylamine derivatives.[machine translation].Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[J].Chem. Ges.1903,36:2382-2384.

[8] Lange J H M , Hofmeyer L J F, Hout F A S, et al. Microwave-enhanced Goldberg reaction:a novel route to N-arylpiperazinones and N-arylpiperazinediones[J].Tetrahedron Lett.2002,43(6):1101-1104.

[9] Huang X, Anderson K W, Zim D, et al.Expanding Pd-Catalyzed C N Bond-Forming Processes: The First Amidation of Aryl Sulfonates, Aqueous Amination,and Complementarity with Cu-Catalyzed Reactions[J] .J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(22):6653-6655.

[10] Ohmura R, Takahata M, Togo H. Metal-free one-pot oxidative conversion of benzylic alcohols and benzylic halides into aromatic amides with molecular iodine in aq ammonia, and hydrogen peroxide[J].Tetrahedron Lett.,2010, 51(33):4378-4381.