局部进展期GEJA综合治疗的现状与思考

刘 巍 王玉栋 王 龙

局部进展期GEJA综合治疗的现状与思考

刘 巍 王玉栋 王 龙

刘巍 教授，主任医师，博士生导师，国务院特殊津贴专家。现任河北省肿瘤内科诊疗中心和质控中心、河北医科大学第四医院肿瘤内科主任；兼任中国医师学会肿瘤学分会常委，中国抗癌协会理事及肿瘤心理专业委员会候任主任委员、癌症康复与姑息专业委员会常委，中国老年学学会老年肿瘤胃癌专业委员会和肿瘤姑息治疗专业委员会副主任委员，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员。任河北省抗癌协会常务理事兼秘书长。新世纪百千万人才工程国家级人选。《Annals of Oncology》中文版、《中国肿瘤临床》、《中华肿瘤防治杂志》编委。主要从事常见恶性肿瘤的内科、姑息治疗及社会心理学治疗的临床和基础研究。发表SCI及核心期刊论文100余篇。主持国家级、省部级课题9项，获河北省科技进步二等奖2项、三等奖5项。

胃食管交界部腺癌（gastroesophageal junction adenocarcinoma，GEJA）具有独特的生物学特性和预后，且发病率显著增加，但其诊断和治疗仍存在争议。新辅助治疗和辅助治疗联合手术治疗较单纯手术均可改善局部进展期GEJA患者生存。而新辅助治疗中的新辅助放化疗较新辅助化疗可提高患者手术切除率和局部控制率，改善患者生活质量，联合分子靶向药物可进一步增加疗效。局部进展期GEJA患者的综合治疗数据多来源于食管癌或胃癌的随机临床研究，应开展更多大样本前瞻性随机对照研究，优化新辅助和辅助综合治疗，改善局部进展期GEJA患者的生存。本文对局部进展期GEJA综合治疗的研究进展进行综述。

胃食管交界部腺癌 局部进展期 新辅助治疗 辅助治疗

近年来，GEJA的发病率显著升高，其研究数据多来源于食管癌或胃癌的临床研究。目前，胃食管交界（GEJ）部癌诊断和治疗方面尚存在争议并缺乏可靠的研究数据。因此，迫切需要明确GEJA为一种独立的疾病，并积极开展更为优化的治疗模式研究［1-2］。

1 定义和分期

胃和食管交界部发生的恶性肿瘤常称为胃食管交界部肿瘤（gastroesophageal junction carcinoma，GEJC），由于多为腺癌，所以习惯性地称为GEJA。我国对GEJA无明确的定义，经常称为贲门癌或胃贲门癌。但WHO不主张使用这种模糊的概念并提出了以下指导意见：1）无论肿瘤的主体在何处，穿过胃食管交界部腺癌称作GEJA；2）腺癌完全位于胃食管交界上方且局限在其上方的腺癌称为食管癌；3）完全位于胃食管交界下方的腺癌称为胃癌。而国际上更认可德国的Siewert与Stein标准，即将病变中心位于胃食管交界线（又称鳞柱交界线、Z线、GEJ线）上下各5 cm范围内的肿瘤定义为GEJA［3］。分为Ⅰ型：肿瘤发生于GEJ线上方；Ⅱ型：肿瘤发生于GEJ线下方2 cm内的胃壁；Ⅲ型：肿瘤发生于距离GEJ线2 cm以上的胃壁3个亚型。临床上确定GEJ线却并非易事，如胃镜下解剖结构上的食管末端和胃起始部分界线往往与GEJ线并不重合，从而导致了GEJA定位和诊断的困难。在AJCC分期系统（第七版）中GEJA纳入食管癌范畴，将GEJ肿瘤定义为位于胸下段食管、GEJ或胃近端5 cm延伸至GEJ、或食管（SiewertⅠ型和Ⅱ型）的病变，且具有单中心病灶的肿瘤［4］。AJCC分期系统主要基于手术后病理，侧重于术后评估；而Siewert分期系统基于钡餐X线食管造影、GEJ内镜检查，CT扫描和术中观察，更侧重于术前临床评估。

2 局部进展期GEJA综合治疗

2.1 术前化疗与围手术期化疗

Allum等［5］比较了术前FP（氟尿嘧啶联合顺铂）化疗方案与单纯手术的疗效，研究纳入802例食管鳞癌和腺癌患者，其中2/3患者为腺癌，随机分为手术组和术前化疗组。术前接受2个疗程FP化疗方案。结果显示，中位总生存期（median overall survival，mOS）显著改善（13.3个月 vs.16.8个月，P＜0.05），2年生存率分别为34%和43%；5年生存率分别为17%和23%（P=0.03）。美国一项围手术期化疗研究［6］纳入467例患者，其中55%患者为腺癌，随机分为手术组和化疗组，化疗组接受FP方案分别为术前3个疗程、术后2个疗程。化疗组和手术组的mOS分别为14.9个月和16.1个月，2年生存率分别为35%和36%。两组中约有60%患者接受R0切除，17%患者出现局部复发。该研究并未证实加用化疗获益，而且各治疗组和病理组织类型之间的预后亦无显著性差异。一项德国随机研究［7］也采用FP方案治疗食管胃腺癌，其中64%患者为GEJA。化疗组术前使用2～3个疗程，术后使用3～4个疗程。手术组和化疗组患者5年生存率分别为24%和38%（P＜0.02），完全切除率分别为73%和84%（P＜0.04）。GEJA患者显著生存获益。两个研究采用相似的治疗方案，而结论截然相反，究其原因可能与研究设计不足，分期系统不一致，入组人群和治疗时机不同有关。

另一项大型Ⅲ期临床试验［8］进一步验证了围手术期化疗的疗效，其中GEJA占11.5%。入组患者随机分为手术组和围手术期化疗组，化疗组在术前和术后使用ECF方案。90.7%患者完成了术前化疗，术前化疗较单纯手术明显降低了T分期和N分期，术前化疗组中T1～T2期（51.7%vs.36.8%，P=0.002）和N0～N1期（84.4%vs.70.5%，P=0.01）的比例更高。术后并发症发生率和死亡率无显著性差异。围手术期化疗组与手术组比较，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）显著延长，风险比（hazard ratio，HR）为0.66（P＜0.001），mOS（24 vs.20个月，P=0.009）和5年生存率（36%vs.23%，P＜0.001）显著提高。最近，一项纳入14个研究共2 422例患者的荟萃分析［9］显示，术前化疗与更长的OS显著相关（HR 0.81，95%CI 0.73～0.89，P＜0.000 1）。以上几项大型的随机研究验证了5-FU和顺铂为基础的术前化疗和围手术期化疗治疗GEJA的疗效，证实术前化疗和围手术期化疗均能够使患者生存获益。

2.2 术前放化疗

基于早期的几项研究结果，术前放化疗已成为欧美国家的标准治疗。Walsh等［10］研究显示远端食管腺癌和GEJA患者术前使用FP方案联合放化疗较单纯手术显著改善生存。3年生存率分别为32%和6%，mOS分别为16个月和11个月（P=0.01）。术前放化疗的病理完全缓解率（pathologic complete remission，pCR）为22%。单纯手术组和术前放化疗组的术后淋巴结阳性率分别为82%和25%（P＜0.001），提供了术前放化疗实现淋巴结降期的证据。Urba等［11］研究显示，单纯手术组和术前放化疗组mOS分别为16.9个月和17.6个月，3年生存率为16%和30%（P=0.18）。两组患者根治切除率均＞90%，局部复发率分别为42%和19%（P=0.000 2），远处转移无显著性差异。van Hagen等［12］研究纳入了368例可切除食管腺癌或鳞癌患者，其中75%患者为腺癌，24%患者为GEJA。随机分为单纯手术组或术前放化疗组。术前放化疗组使用紫杉醇联合卡铂方案和放疗，治疗结束6周内接受手术。临床评估99%患者为T2及以上，65%患者为淋巴结阳性。结果显示，术前放化疗组较手术组的术后淋巴结阳性率显著下降（31%vs.75%，P＜0.001），T2及以上分期显著减少（51%vs.92%），R0切除率显著提高（92%vs.69%，P＜0.001），mOS显著延长（49.4 vs.24个月，P=0.003），5年生存率显著提高（47%vs.34%）。术前放化疗组有46例患者达到pCR，其中食管鳞癌较食管腺癌的pCR比例更大（49%vs.23%，P=0.008）。分层分析显示，食管鳞癌患者HR为0.422（95%CI 0.226～0.788），而食管腺癌和GEJA患者HR为0.741（95%CI 0.536～1.024），提示食管鳞癌从术前放化疗中获益更大。

2.3 术前放化疗与术前化疗比较

一项荟萃分析［13］评价了术前放化疗与术前化疗对食管腺癌患者的预后影响，与单纯手术相比，术前放化疗（所有患者HR 0.78，95%CI 0.70～0.88，P＜0.000 1；腺癌患者HR 0.75，95%CI 0.59～0.95，P=0.02）和术前化疗（所有患者HR 0.87，95%CI 0.79～0.96，P=0.005；腺癌患者HR 0.83，95%CI 0.71～0.95，P=0.01）较单纯手术均有生存优势。尽管尚不能确切回答二者孰优孰劣，但研究结果提示术前放化疗对食管腺癌和GEJA患者存在微弱的生存优势（HR 0.88，95%CI 0.76～1.01，P=0.07）。德国一项研究比较局部进展期（T3～T4NXM0）GEJA患者的术前化疗与术前放化疗疗效［14］，术前化疗组在化疗15周后手术，术前放化疗组先化疗12周、再放化疗3周后手术。主要研究终点为OS。该研究拟入组452例患者，入组126例患者，其中119例可评价。术前放化疗组较术前化疗组的pCR率（15.6%vs.2.0%，P=0.03），淋巴结阴性率（64.4%vs.37.7%）和3年总生存率更高（47.4%vs.27.7%），但术后死亡率略高（10.2%vs.3.8%，P=0.26）。两组手术切除率相近。虽样本量不足可能影响该研究获得确切的结论，但仍可观察到与上述荟萃分析描述一致的获益结果。对于局部进展期GEJA，术前化疗是一种恰当的治疗选择，而术前放化疗可提高R0切除率，降低局部复发，保证患者生活质量。因此，尽管仅存在边缘生存优势，在除外明显禁忌症时，也有理由优先选择术前放化疗。

2.4 术后化疗

一项日本的研究［15］纳入了胃癌Ⅱ/Ⅲ期、接受D2式手术的患者1 059例，随机分为术后S-1辅助治疗1年组和术后观察组。术后S-1组较术后观察组5年OS率（71.7%vs.61.1%，HR 0.669，95%CI 0.540～0.828）和5年无复发生存率（recurrence free survival，RFS）显著改善（65.4%vs.53.1%，HR 0.65，95%CI 0.54～0.79）。一项亚洲的研究［16］纳入Ⅱ～Ⅲ期胃癌、接受D2式手术的患者1 035例，随机分为观察组和术后化疗组。术后化疗组使用8个疗程卡培他滨联合奥沙利铂方案。结果显示，术后化疗组较观察组的3年DFS显著延长（74%vs.59%，HR 0.56，95%CI 0.44～0.72，P＜0.001）。另一项荟萃分析［17］也证实含氟尿嘧啶（5-FU）化疗方案术后辅助治疗胃癌较单纯手术具有显著生存获益（HR 0.82），5年生存率显著提高（55%vs.49.6%，P＜0.001）。以上研究证实接受D2式手术的胃癌患者能够从术后辅助化疗中获益，支持术后5-FU类单药或5-FU类联合铂剂的辅助化疗，为GEJA术后辅助化疗提供了间接依据。尽管在亚洲人群研究中显示出术后辅助化疗的优势，但欧美研究均无充分数据支持术后化疗能够给患者带来生存获益，这可能与东西方人口特征、胃食管肿瘤流行病学、手术方式存在显著差异有关。

2.5 术后放化疗

美国INT0116研究［18］证实，术后放化疗较单纯手术能够显著改善胃癌和GEJA患者的生存。该研究纳入了R0切除术后的ⅠB～Ⅳ期患者（1988年胃癌分期），其中包括20%GEJA患者。辅助治疗包括亚叶酸钙联合氟尿嘧啶方案序贯放疗，之后再行亚叶酸钙联合氟尿嘧啶方案化疗。结果显示，术后放化疗组较单纯手术组mOS显著改善（36 vs.27个月）；3年生存率显著改善（50%vs.41%）。随访10年后患者的生存仍持续改善（HR 1.32，95%CI 1.10～1.60；P=0.004 6）。另一项亚洲研究［19］比较了术后放化疗和术后单纯化疗的疗效，主要研究终点无疾病生存期（disease free survival，DFS）并未发现术后放化疗的优势（P=0.086 2）。但亚组分析显示，淋巴结阳性的患者术后放化疗生存获益（HR 0.687，95%CI 0.474～0.995，P=0.047）。我国的研究显示，术后同期放化疗mOS较术后化疗延长（58 vs.48个月，HR 1.24，95%CI 0.94～1.65，P=0.122）。术后放化疗较术后化疗RFS显著延长（50 vs.36个月，HR 1.35，95%CI 1.03～1.78，P=0.029）［20-21］。尽管未能分析GEJA的独立数据，但这些生存结果提示术后放化疗可能是未接受术前治疗局部进展期GEJA患者的适宜选择。

2.6 靶向药物联合化疗或放化疗

近年来，分子靶向药物开始崭露头角。ToGA研究［22］在晚期胃癌和GEJA中证实了HER-2扩增患者能够从曲妥珠单抗联合化疗中获益。目前，正在开展多项靶向药物联合化疗和放化疗治疗局部进展期GEJA和食管癌患者的大型Ⅲ期临床试验。其中RTOG1010试验纳入HER-2阳性的术后GEJA患者，随机分为紫杉醇/卡铂联合放疗组和放化疗联合使用1年曲妥珠单抗辅助治疗组；英国开展的MAGIC-B试验纳入GEJA和胃癌患者，随机分为单纯化疗组和化疗联合贝伐单抗组观察疗效；RTOG0436试验采用紫杉醇联合顺铂方案联合西妥昔单抗治疗局部晚期食管癌；英国NCT 00509561研究采用卡培他滨、顺铂和西妥昔单抗方案联合放疗治疗局部晚期食管癌［23-24］。以上研究可能为靶向药物联合放化疗治疗局部进展期GEJA提供新的依据。

3 结语

GEJA具有独特的生物学行为和预后，应进一步优化局部进展期GEJA的新辅助和辅助综合治疗模式。对于局部进展期GEJA患者，术前化疗或术前放化疗均能改善患者的生存，并有证据支持可优选术前放化疗。虽术后化疗和术后放化疗均能改善GEJA患者预后，但东西方治疗模式因人种和术式等因素存在显著差异［25］。针对HER-2、VEGF和EGFR的靶向治疗联合放化疗的研究结果值得关注和期待。

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（2013-07-31收稿）

（2013-12-19修回）

Current situation and progress in the comprehensive treatment of locally advanced gastroesophageal junction adenocarcinoma

Wei LIU;E-mail:wyd_999@126.com
Department of Medical Oncology,The Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China.

Based on special biological characteristics and prognosis,the incidence of gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA)has rapidly increased over recent years,and its diagnosis and treatment remain controversial.Compared with simple surgery,neo-adjuvant and adjuvant therapies can improve the survival of patients with locally advanced GEJA.Under neo-adjuvant therapy,neo-adjuvant chemoradiation is superior to neo-adjuvant chemotherapy alone for improving the resectability,maintaining loco-regional control,and improving the quality of life of the patient.The combination of this therapy with targeted drugs may further increase the efficacy of GEJA.Most data on GEJA-treated patients were obtained from randomized clinical studies on esophageal cancer or gastric cancer.Thus,prospective randomized controlled studies with a large sample size should be performed to optimize the strategy of neo-adjuvant and adjuvant therapies,and further improve the treatment outcome.In this article,studies on the comprehensive treatment of GEJAwere reviewed.

gastroesophageal junction adenocarcinoma,locally advanced disease,neo-adjuvant therapy,adjuvant therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20131222

河北医科大学第四医院肿瘤内科（石家庄市050011）

刘巍 wyd_999@126.com

Wei LIU,Yudong WANG,Long WANG

（本文编辑：张亻 刡 ）