联合检测血清癌胚抗原、糖链抗原19-9和C反应蛋白对大肠癌的诊断价值

高建军，索晓慧，张 燕，朱晓林 ，刘冬青，袁虎方(.河北省邯郸市第一医院检验科，河北 邯郸 056002；2.河北医科大学第四医院外三科，河北 石家庄 0500)

·论著·

联合检测血清癌胚抗原、糖链抗原19-9和C反应蛋白对大肠癌的诊断价值

高建军1，索晓慧1，张 燕1，朱晓林1，刘冬青1，袁虎方2*
(1.河北省邯郸市第一医院检验科，河北 邯郸 056002；2.河北医科大学第四医院外三科，河北 石家庄 050011)

目的探讨联合检测血清癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、糖链抗原19-9(carbohyrate antigan 19-9,CA19-9)和炎症标志物C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)对大肠癌诊断的临床应用价值。方法分别检测146例大肠癌患者、158例阑尾炎和结肠息肉患者、76例健康者CEA、CA19-9、CRP水平，并应用受试者工作特征(receive operating characteristic,ROC)曲线进行评价。结果与正常对照组比较，大肠癌组和良性炎症组血清CRP、CEA和CA19-9水平均升高，大肠癌组CRP显著低于良性炎症组，但大肠癌组CEA、CA19-9明显高于良性炎症组和正常对照组，差异有统计学意义(P<0.01))。用ROC曲线比较CEA、CA19-9和CRP区分良性炎症组和大肠癌的能力，显示CRP的诊断价值优于CEA和CA19-9。利用ROC曲线分析联合检测三者的诊断能力，其ROC曲线下面积(area under the ROC curve,AUC)为0.886。结论联合检测CEA、CA19-9和CRP可以弥补单项检测的不足，提高临床诊断的准确性，联合检测的准确性优于单项检测。

结直肠肿瘤；癌胚抗原；糖链抗原19-9；C反应蛋白质

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.08.013

大肠癌(coloncancer)又称结直肠癌,是发生于结肠或直肠的恶性上皮性肿瘤[1]。大肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，全球每年新发病例约为120万例[2]。近年来,随着人们生活水平的提高,饮食习惯和结构的改变,我国大肠癌的发病率和病死率增长迅速，在大城市已达第3位[3-4]，且发病年龄明显提前。目前检测结肠癌的一些血清指标为癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、糖链抗原19-9(carbohyrateantigen19-9,CA19-9)和粪便中的K-ras基因、突变的p-53基因等，但其检测的敏感度和特异度限制了它们的应用。此外，由于选择的肿瘤类型、实验室诊断方法、确定敏感度和特异度的标准不同，不同实验结果之间的可比性差。本研究利用检测CEA、CA19-9、C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)的含量，通过受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲线分析其对大肠癌的诊断价值，旨在通过联合检测鉴别良性炎性肠道疾病和大肠癌，为提高大肠癌的诊断提供理论依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：2012年1月—2013年9月河北省邯郸市第一医院确诊的结肠息肉、阑尾炎和大肠癌患者304例。其中结大肠癌组146例(结肠癌70例，直肠癌76例)，男性104例，女性42例，年龄20～85岁，中位年龄54岁；良性炎症组158例(阑尾炎患者100例，结肠息肉患者58例)，男性114例，女性44例，年龄18～83岁，中位年龄54岁。所有患者均有明确的影像学和病理学诊断，未经化疗或放疗。以上患者均排除高血压、糖尿病、各种肾炎及近期服药史。正常对照组76例，男性58例，女性18例，年龄25～57岁，中位年龄52岁，均来自本院体检后各项体检指标正常者。3组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 试剂和仪器：CEA、CA19-9、CRP及实验所需标准品、质控品和试剂盒由罗氏公司提供。CEA和CA19-9用RCHO公司ELECSYS-2010型仪器检测。CRP检测采用BeckmanARRAY360型特定蛋白仪，试剂为美国Beckman公司提供的抗人C11P抗血清。

1.2.2 测定方法： 所有被检标本均为空腹外周血，真空采集管采集，离心后分离血清。CEA和CA19-9肿瘤标志物采用电化学发光法检测，原理是电化学发光免疫分析技术的双抗夹心法；CRP检测原理是免疫速率散射浊度法，测定线性范围10～200mg/L。操作步骤严格按照仪器操作手册操作。CRP、CEA和CA19-9判断阳性的标准分别为CRP≥8mg/L、CEA>3.4μg/L、CA19-9>37kU/L。

1.3 统计学方法：应用SPSS13.0统计学软件进行数据分析。因CRP、CEA和CA19-9呈非正态分布，以中位数(25%～75%)表示，组间比较采用秩和检验(Kruskal-WallisTest)；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。ROC曲线下面积(areaundertheROCcurve，AUC)绘制和面积计算通过SPSS的ROC绘图功能实现。

2 结 果

2.1 3组CEA、CA19-9和CRP检测水平比较：大肠癌组和良性炎症组血清CRP、CEA和CA19-9水平均显著高于对照组(P<0.01)；大肠癌组CRP显著低于良性炎症组(P<0.01)，大肠癌组CEA、CA19-9明显高于良性炎症组(P<0.01)。见表1。

2.2 3组血清CRP、CEA和CA19-9阳性检出率比较：大肠癌组和良性炎症组CRP和CA19-9阳性率高于健康对照组，大肠癌组CEA阳性率高于良性炎症组和正常对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 3组血清CRP、CEA和CA19-9检测水平比较Table 1 Comparison on the serum levels of CRP,CEA and CA19-9 among three gourps

*P<0.01vshealthy control #P<0.01vsinflammatory bowel byKruskal-Wallistest
CRP:C reactive protein;CEA:carcinoembryonic antigen;CA19-9:carbohyrate antigen 19-9

表2 3组血清CRP 、CEA与CA19-9阳性检出率比较Table 2 Comparison of the positive rate of CRP,CEA and CA19-9 among three groups (n，%)

*P<0.05vshealthy control #P<0.05vsinflammatory bowel by χ2test
CRP:C reactive protein;CEA:carcinoembryonic antigen;CA19-9:carbohyrate antigen 19-9

2.3 ROC曲线分析：以正常组为对照组时，大肠癌组中CRP的AUC最大，较CEA和CA19-9区分大肠癌患者和正常人能力强，是较好的筛查指标；以良性炎症组为对照组时，大肠癌组中CEA的AUC最大，是区分大肠癌和良性炎性疾病能力最好的指标。CEA、CA19-9和CRP 3项指标联合检测区分良性炎性肠道疾病和大肠癌的AUC为0.886，95%置信区间为0.814～0.918。见表3，图1，2。

表3 CRP、CEA和CA19-9区分大肠癌和良性炎性肠道疾病的诊断价值Table 3 Diagnostic value of CRP，CEA and CA19-9 when differentiating colon cancer from inflammatory bowel diseases

AUC:area under the ROC curve

图1 在肠癌中CRP、CEA and CA19-9的ROC曲线图

Figure 1 ROC curve of CRP,CEA and CA19-9 in colon cancer diagnosis

图2 在肠癌中CRP、CEA and CA19-9平行联合检测的ROC曲线图

Figure 2 ROC curve of parallel test combined with CRP,CEA and CA19-9 in colon cancer diagnosis

3 讨 论

CRP是一种典型的急性时相反应蛋白，CRP的合成与致炎性细胞因子有着密切的关系,近年来人们对CRP与肿瘤之间的关系越来越关注，15%以上肿瘤有炎症发生，炎症与癌症关系密切已经被广泛接受[5]。有研究[6]指出炎症标志物CRP血清浓度的变化反映了大肠癌的发生发展和预后。炎症可以促进肠道腺细胞向腺癌细胞的转化[7-8]。

在本研究中，与正常对照组比较，良性炎症组和大肠癌组患者的CRP水平逐渐升高，可能与大肠癌患者体内持续的炎症反应有关。CRP的AUC分别为0.778。说明CRP作为区别大肠癌和良性炎症肠道疾病能力一般。

CEA是1965年发现的一种细胞内糖蛋白，由641个氨基酸组成。除结肠癌以外，胃癌、胰腺癌和胆管癌患者的CEA阳性率也很高，一般达到50%～70%。当CEA持续升高5～10倍时，提示恶性肿瘤特别是肠癌的存在，因为CEA是一种细胞黏附因子，所以是临床上检测肿瘤的一个理想指标。CEA是早期检测大肠癌的传统血清肿瘤标志物指标[9]。在本研究中，与正常对照组和良性炎症组比较，大肠癌组CEA显著升高(P<0.01)，而良性炎症组与正常对照组差异无统计学意义。故血清CEA是诊断大肠癌的一项有效标志物，对大肠癌的筛查和诊断具有重要的临床意义。CEA的AUC分别为0.750。表明CEA区别大肠癌和良性炎性肠道疾病的诊断效率也属一般。

CA19-9是一种低聚糖类肿瘤相关糖类抗原，在消化道恶性肿瘤及胰腺癌患者中表达水平均明显上调，其对胰腺癌、胆道癌和肠癌患者的预后判断、疗效观察以及是否复发转移具有重要的临床意义[10-11]。本研究结果显示，大肠癌组CA19-9水平与正常对照组比较差异有统计学意义，而良性炎症组与正常对照组差异无统计学意义。CA19-9的AUC为0.713，其区别大肠癌和良性炎性肠道疾病能力一般。本研究结果表明，CA19-9用于大肠癌可能会导致很大的假阳性。

由于肿瘤的复杂性和异质性，单个肿瘤标志物不能满足肿瘤的诊断。单项肿瘤标志物的判断价值比较低，多项标志物联合检测对良恶性判断有更高的价值。标志物联合检测是诊断肿瘤的一个趋势。CRP、CEA和CA19-9平行联合检测时，以良性炎症组为对照组的AUC为0.886，联合检测筛查大肠癌的诊断效率较各单项检测效率高。

目前，我们所用的大多数肿瘤标志物无器官特异度，同一种肿瘤可以分泌几种不同肿瘤标志物，而不同肿瘤可能分泌相同的标志物。但由于选择的肿瘤类型、实验室诊断方法、确定敏感度和特异度的标准不同，所以不同实验结果之间的可比性差；此外，很多肿瘤标志物在一些良性疾病或炎症情况下也会有不同程度升高。本研究也表明，单一肿瘤标志物，如CEA和CA19-9检测作为大肠癌诊断手段，其敏感度和特异度均有限，因此宜采用联合诊断的方法。评价联合检测的方法较多，如Logistic回归分析、判别分析、分类树、神经网络和支持向量机等，各有优缺点。本研究选择了ROC分析方法，提高了评价检测指标的客观性，为临床大肠癌的诊断提供了理论依据。

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(本文编辑：许卓文)

DIAGNOSTICVALUEOFCOMBINEDDETECTIONOFCARCINOEMBRYONICANTIGEN,CARBOHYRATEANTIGEN19- 9ANDCREACTIVEPROTEININCOLONCANCER

GAOJianjun1,SUOXiaohui1,ZHANGYan1,ZHUXiaolin1,LIUDongqing1,YUANHufang2*
(1.DepartmentofLaboratoryMedicine,theFirstHospitalofHandanCity,HebeiProvince,Handan056002,China;2.DepartmentofGastrointestinalSurgery,theFourthAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China)

ObjectiveToassessthediagnosticvalueofcombineddetectionoftumormarkerscarcinoembryonicantigen(CEA),carbohyrateantigen19-9(CA19-9)andinflammatorymarkerCreactiveprotein(CRP)incoloncancer.MethodsSerumlevelsofCEA,CA199andCA125weredeterminedin146patientswithcolorectalcancer,158patientswithinflammatoryboweldisease,colonpolyporacuteappendicitis,and76healthypersons.Andtheiraccuraciesandconsistencieswiththeanalysisofreceiveoperatingcharacteristic(ROC)andvalueofKappawereevaluated.ResultsComparedwiththecontrolgroup，theserumCRP,CA19-9andCEAinpatientswithcoloncancerandinflammatoryboweldiseaseweresignificantlyincreased.ThelevelsofCEAandCA19-9incoloncancergroupwereobviouslyhigherthanthoseofinflammatoryboweldiseasegroupandcontrolgroup.ROCwasusedtocomparethediagnosticvalueofCEA，CA19-9andCRPindiscriminatingbenigninflammatoryandcoloncancergroups,indicatingthediagnosticvalueofCRPwasbetterthanthatofCEAandCA19-9.TheAUCofcombineddetectionofCEA,CA19-9andCRPwas0.886.ConclusionCombineddetectionofCEA,CA199andCRPcanhelpimprovethediagnosisaccuracyofcolorectalcancer.Thediagnosticaccuracywassuperiortoindividualitem.

colorectalneoplasms;carcinoembryonicantigen;carbohydrateantigen19-9(CA19-9);C-reactiveprotein

2014-03-14；

2014-06-04

高建军(1972-)，男，河北邯郸人，河北省邯郸市

第一医院主管检验师，医学硕士，从事临床医学检验研究。

*通讯作者。E-mail:yuanhufang78@sina.com

R735.34

A

1007-3205(2014)08-0904-04