600 mg负荷量氯吡格雷对直接经皮冠状动脉介入患者心肌灌注的影响

牛和平 张军 李拥军

药物与临床

600 mg负荷量氯吡格雷对直接经皮冠状动脉介入患者心肌灌注的影响

牛和平 张军 李拥军

目的 探讨600 mg负荷量氯吡格雷对直接经皮冠状动脉介入（PCI）患者心肌灌注的影响。方法 将接受直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者86例，根据氯吡格雷负荷量随机分为300 mg负荷量组（43例）和600 mg负荷量组（43例），比较两组患者的基础资料，PCI术前、术后12 h、术后24 h PIGF、hs-CRP水平，sumSTR≥50%和MBG 2/3分级在两组中的比例，以及住院期间严重不良心脏事件（MACE）发生率等，评价600 mg氯吡格雷对行直接PCI的STEMI患者心肌灌注的影响。结果 ①600 mg负荷量组中sumSTR≥50%和MBG 2/3级的比例明显高于300 mg负荷量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。②两组相比，PCI前和PCI后12 h 600 mg负荷量组PIGF和hs-CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05），而术后24 h PIGF和hs-CRP水平差异有统计学意义（P＜0.05）。③两组间心脏不良事件、出血等事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 STEMI行直接PCI患者给予600 mg负荷量氯吡格雷比300 mg负荷量更能改善心肌组织的灌注。

氯吡格雷；心肌梗死；再灌注损伤；经皮冠状动脉成形术

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是严重危害人类生命和健康的疾患，其发病率和死亡率均较高。直接经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗STEMI是目前公认的方法，能明显降低STEMI患者的死亡率及再梗死率。然而多项研究显示，直接PCI术后5%～20%的患者仍存在心肌微循环灌注不良，引起心肌代谢障碍，导致心室重构及心功能不全，使心力衰竭、恶性心律失常、死亡率明显升高，影响其近期及远期预后[1]。近年来，多项研究表明胎盘生长因子（PIGF）、超敏 C反应蛋白（hs-CRP）等炎症因子在急性冠脉综合征（ACS）患者血浆中均显著增高，而且和冠状动脉病变的严重程度和预后有一定关系。本研究旨在探讨600 mg负荷量的氯吡格雷在改善心肌灌注方面是否更优于300 mg负荷量，为临床治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2007年10月至2009年12月于我院心导管室接受直接PCI治疗、发病6 h内的STEMI患者 86 例，年龄 40～83（58.6±8.2）岁，其中男性 58例，平均年龄（59.7±7.7）岁，女性 28例，平均年龄（57.5±6.9）岁。所有患者术前均服用拜阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg或600 mg。所有STEMI患者均符合以下标准：①缺血性胸痛持续时间＞30 min；②ST段在2个及2个以上胸前导联抬高≥0.2 mV或在2个及2个以上肢体导联抬高≥0.1 mV；③心肌酶谱升高至少达正常2倍以上或肌钙蛋白阳性。所有患者经冠脉造影证实梗死相关血管（IRA）完全闭塞，成功开通并置入冠状动脉内支架，再灌注治疗后即刻IRA血流均达到TIMI 3级，残余狭窄＜20%。排除标准：4周以内的急性ST段抬高型心肌梗死，风湿性心脏瓣膜病，各种急、慢性感染，严重肝、肾功能不全，恶性肿瘤，自身免疫性疾病，脑血管疾病，外周血管疾病，急性白血病，支气管哮喘，器官移植术后等。所有入选患者详细记录年龄、性别、血压、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、吸烟史、冠心病家族史等一般资料。

1.2 给药及分组 入选患者术前给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或600 mg口服；术后给予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日一次，维持治疗。根据氯吡格雷负荷剂量将86例患者随机分为300 mg负荷量组及600 mg负荷量组。

1.3 冠脉造影 右股动脉或右桡动脉穿刺法常规行冠脉造影、经皮冠脉内球囊成形术（PTCA）和支架置入，用6 F JL、JR造影导管或TIG多功能造影导管行左、右冠脉造影，造影前鞘管内注入普通肝素2500 IU和（或）硝酸甘油200 μg，全部造影由术者以手推法完成，PCI操作按照常规进行；使用德国西门子Angiostar plus血管造影机，以30帧/s进行数字电影图像采集。

1.4 观察指标的采集

1.4.1 PIGF和hs-CRP测定 用全自动生化分析仪采用酶法检测血脂、转氨酶、心肌酶等；PIGF含量测定采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）原理定量测定；hs-CRP含量测定采用超离子免疫透射比浊法测定。

1.4.2 ST段抬高总和回落百分比与心肌灌注 选取术前及术后2 h心电图分析，计算ST段抬高总和回落百分比（sumSTR%），sumSTR≥50%为心肌灌注良好，sumSTR＜50%为心肌灌注不良。

1.4.3 心肌呈色分级（MBG） 根据造影剂进入心肌达到染色的状态分为0级（无色）、1级（微量呈色）、2级（中度呈色）和3级（正常呈色）。据MBG分级将患者分为两类：MBG 2/3级（心肌灌注较好）和MBG 0/1级（心肌灌注不良）。术后由2名有经验的术者根据造影结果确定患者的MBG分级。

1.4.4 MACE事件定义 包括再发心绞痛、死亡、再发心肌梗死、靶血管重建、缺血性脑卒中和严重出血等并发症。

1.5 统计学方法 全部数据输入计算机应用SPSS 13.0软件包进行分析。计量数据结果以±s表示，多组间比较应用单因素方差分析，组间两两比较应用q检验，同一对象处理前后数据比较应用配对t检验；分类计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般临床特征 两组间性别、年龄、血糖水平等一般临床资料比较差异无统计学意义（见表1）。两组间的平均压、心率、单支病变率、犯罪血管、发病至干预时间等比较差异无统计学意义（见表2）。

2.2 两组PCI术后sumSTR%和MBG分级的比较300 mg负荷量组和600 mg负荷量组PCI后sumSTR≥50%的比例分别为51.2%和72.1%，差异有统计学意义（P＜0.05）；300 mg负荷量组和600 mg负荷量组PCI后MBG 2/3分级的比例分别为81.4%和95.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 IRA开通对两组血浆PIGF和hs-CRP水平的影响 PCI术前两组间血浆PIGF、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；PCI术后 12 h两组间血浆PIGF、hs-CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05），术后24 h两组间血浆PIGF、hs-CRP水平差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、4。

表1 两组基本临床特征（±s）

表1 两组基本临床特征（±s）

组别 例数 男/女 年龄（岁）hs-CRP（mg/L）300 mg负荷量组 43 28/15 59.7±7.7 21.60±0.34 1.88±0.84 4.98±0.54 1.29±0.48 2.97±0.56 4.68±0.87 19.67±6.59 600 mg负荷量组 43 30/13 57.5±6.9 21.80±0.33 1.79±0.72 5.13±0.56 1.31±0.39 2.92±0.74 5.08±0.95 21.42±6.41 P值 0.645 0.167 0.170 0.595 0.209 0.833 0.725 0.312 0.215 BMI（kg/m2）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）血糖（mmol/L）

表2 两组PCI相关临床资料［±s，例数及百分率（%）］

表2 两组PCI相关临床资料［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数心率（次/min） 单支病变率 发病至干预时间（h）LAD LCX RCA罪犯血管 平均压（mm Hg）300 mg 负荷量组 43 14（32.6） 11（25.5） 18（41.9） 109±14 81±14 33（76.7） 4.2±1.3 600 mg 负荷量组 43 16（37.2） 8（18.6） 19（44.2） 104±12 80±13 35（81.4） 4.0±1.2 t值或 χ2值 0.205 0.608 0.047 1.778 0.343 0.281 0.741 P值 0.651 0.436 0.828 0.079 0.732 0.596 0.461

表3 两组PCI术前、术后12 h、24 h血浆 PIGF 水平（±s，pg/ml）

表3 两组PCI术前、术后12 h、24 h血浆 PIGF 水平（±s，pg/ml）

注：与300 mg负荷量组比较，aP＜0.05

组别 术前 术后12 h 术后24 h 300 mg负荷量组 10.47±1.35 19.09±2.96 17.82±3.17 600 mg负荷量组 10.62±2.34 19.52±3.74 16.10±3.35a

表4 两组PCI术前、术后12 h、24 h血浆 hs-CRP 水平（±s，mg/L）

表4 两组PCI术前、术后12 h、24 h血浆 hs-CRP 水平（±s，mg/L）

注：与300 mg负荷量组比较，aP＜0.05

组别 术前 术后12 h 术后24 h 300 mg负荷量组 20.73±6.22 45.64±9.84 41.11±7.18 600 mg负荷量组 20.07±5.73 40.37±8.64 35.12±7.60

2.4 心脏不良事件、出血等事件发生率 两组心脏不良事件、出血等事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。其中死亡 2例，300 mg负荷量组1例术后1 d因大面积脑出血死亡，600 mg负荷量组1例合并心源性休克，术后10 h死亡。300 mg负荷量组1例出现鼻出血；600 mg负荷量组1例术后6 h出现肝素相关血小板减少，口腔黏膜出血，停用抗凝及抗血小板药物3 d后血小板恢复至82×109/L，逐渐加用氯吡格雷及阿司匹林，观察15 d血小板计数无下降出院，1例出现黑便，加用PPI后治疗10 d好转出院，1例股动脉穿刺点出现血肿，压迫24 h后好转。

表5 两组间MACE事件及出血事件比较［例数及百分率（%）］

3 讨论

急性ST段抬高型心肌梗死最根本的治疗措施是尽快恢复心肌血供，因此开通梗死相关血管（IRA）的再灌注治疗是STEMI治疗的关键。直接经皮冠脉介入治疗能迅速可靠地达到心肌再灌注的目的，已成为治疗STEMI的主要方法。但目前STEMI患者在直接PCI时，血栓容易发生脱落，引起远端血栓栓塞、水肿、血管痉挛等出现“无复流”或“慢血流”现象[2,3]，同时重建血供本身将在一定程度上引起组织的进一步损伤，从而造成心肌灌注不良，增加患者心脏不良事件的发生率[4]。

在临床实践中早已证实STEMI患者早期联合应用阿司匹林和氯吡格雷能明显减少MACE事件的发生率。Sabatine等[5]的研究结果显示，氯吡格雷在PCI前预处理能减少PCI前后心血管事件的发生率，且没有增加出血的风险。直接PCI术前常规予以300 mg氯吡格雷负荷量，已经被许多临床试验所证实，但由于直接PCI前准备时间较短，所以应在最短的时间内达到最大的抗血小板聚集的作用。而且多变量分析发现，血栓移除是改善STEMI后心肌灌注的独立因素。国内韩雅玲等研究发现，在ACS接受PCI治疗的患者中，服用600 mg氯吡格雷（服药后平均2 h血药浓度达峰值）患者与服用300 mg氯吡格雷（服药后平均6 h血药浓度达峰值）患者相比，支架内亚急性血栓发生率显著降低（0.0%比 2.6%，P=0.003），300 mg组患者亚急性血栓的发生率与负荷剂量距手术的时间＜6 h显著相关（OR=6.665，95%CI 1.017～43.521，P=0.048）。600 mg组死亡、心肌梗死和紧急靶血管血运重建联合终点发生率显著低于300 mg组（0.95%比3.6%，P=0.027），但出血事件发生率差异无统计学意义[6]。Cuisset等[7]的研究同样指出，600 mg负荷剂量与通常300 mg比较，更能抑制血小板的活性。ARMYDA-6 MI研究结果发现，与300 mg组相比，600 mg组患者PCI术后TIMI血流低于3级的比例降低（5.8%比16.3%，P=0.031），出院时左室射血分数明显改善［（52.1±9.5）%比（48.8±11.3）%，P=0.026］，心肌梗死面积明显缩小（P=0.001），30 d MACE事件发生率更低，而出血及穿刺点并发症未见加重[8]。据以上多个试验结果，本研究将所有患者随机分为300 mg及600 mg负荷量两组。

在冠心病发生机制的众多研究中，炎症是动脉粥样硬化发生发展过程中的重要环节这一观点得到了广泛认同；而急性冠脉综合征极易引起微血管内皮功能不全，加重炎症反应。Niccoli等[9]研究发现，无复流患者血中内皮细胞分泌内皮素-1等缩血管因子是导致无/慢血流的重要原因，同样白介素-6也是重要的致炎因子[10]。另外有研究表明，氯吡格雷除了能迅速抑制血小板聚集，还有抗动脉粥样硬化、减少炎症介质释放的作用[11]。Graff等[12]研究结果显示，氯吡格雷不仅能抑制血小板的活化，还能抑制血小板和白细胞之间的相互作用，导致血小板活化标志物和炎症因子的减少，如sCD40L和MMP-9等。Cuisset等[7]研究结果显示，对于ACS患者，600 mg负荷量氯吡格雷比300 mg更能减少血小板的活化，抑制血小板的活性，减少P-选择素的表达。

本研究观察到，STEMI患者直接PCI成功后IRA血流达TIMI 3级，300 mg负荷量组和600 mg负荷量组两组血浆PIGF和hs-CRP水平也有差异，术后较术前明显升高，其中术后24 h较12 h有所下降，表明在心肌梗死再灌注后，炎性反应仍然存在，并且还在进行性发展，血浆炎性因子PIGF和hs-CRP水平升高，心肌灌注损伤持续。再灌注炎性损伤高峰过后，血浆炎性细胞因子水平逐渐由高峰回落，呈进行性下降趋势。PCI后24 h PIGF和hs-CRP水平600 mg负荷量组比300 mg负荷量组下降更明显，说明IRA开通后，通过600 mg负荷量氯吡格雷抗血小板作用及更强地抑制炎症发展的作用，减少了心肌再灌注损伤。

本研究还观察到，STEMI患者成功行PCI，IRA血流达TIMI 3级后，作为能较敏感反映心肌组织灌注的指标——sumSTR≥50%和MBG 2/3在两组中所占的比例也明显不同，600 mg负荷量组明显优于300 mg负荷量组，表明600 mg负荷量氯吡格雷比300 mg更能减轻心肌再灌注损伤，进一步改善心肌灌注状态。其机制可能与600 mg负荷量氯吡格雷可更强、更快地抑制血小板聚集，更能减少炎症因子的释放、抑制炎症的进展有关。但鉴于入选的病例数较少，不能明确阐述600 mg负荷量氯吡格雷与心肌组织灌注之间的具体关系，且对于患者长期预后还需大规模的研究进一步证实。

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“临床试验”类学术论文的写作

把握编辑与评审专家对学术论文的关注点中，对“临床试验”类文章采用相应的文体进行报道的价值作了描述，并提出了相适应的“临床试验”类学术论文写作模式。

生物医学专业学术论文文体与写作内容要求

目前的模式似乎都是遵循医学科研成果报道的模式或前言＋临床资料＋治疗方法＋结果＋讨论＋参考文献。我们的看法，这一模式对医学专业特色及从业人员知识底蕴均未体现出来，不利于医师队伍的培养和建设与能力的提高。为此，我们认为，生物医学的学术论文报道模式为：前言＋临床资料＋治疗方案设计＋治疗初步方案＋患者与医方共识方案＋治疗方案实施＋结果＋讨论＋参考文献共9个大模块构成。而每一模块中的具体叙述内容，除按现有模块公布的内容外，新增的模块应该表述的内容如下：

治疗方案设计：①设计的指导思想、理念——解决为什么这么做的问题；②支持方案的理论，即复习解剖学、局部解剖学、组织胚胎学，当今最新的思想、理论、知识、技术、方法、路径、材料等——解决为什么能如此做的问题；③经济学评价；④伦理学评价；⑤外科手术需要有美学评价是（人种、性别、年龄、肤色、肤质、体型、气质等诸方面）选择美学方案的基础；⑥社会学评价（多种角色、多种场所、多种职能等）。

治疗初步方案：依据要求与理论等设计出方案一和方案二，以便供双方探讨选择，形成共识方案。

患者与医方共识方案：形成共识方案简明、精练，双方各自讲清想法、体现知情同意。双方各持一份，作为术后纠纷时的依据。

治疗方案实施：①治疗全程的叙述，突出术中重点、难点、变异、意外及处置方法；②体会与教训等；③将创意和最新理念、理论如何用于操作实际及其难点与突破方法等。

结果：①治疗前后各项临床指标对比；②患者愈后随访、自我评价；③专业治疗组自身对治疗效果作出客观评价。

讨论：①国内外同类治疗效果对照；②治疗中遇到了何种意外，特殊难题及其处理思路、理念、指导思想等；③治疗中有何体会或教训等；④成功的核心要素等；⑤从治疗中体会出应重视的问题是什么；⑥设计方案评价，有何缺陷；⑦设计方案有无推广价值；⑧最好就治疗中最易遗漏或忽略的问题加以点评，对年轻一代有指导价值；⑨可以依据结果写建议，也可不写。

作者撰写临床试验类学术论文可参阅此文体写作。

（中国医师协会编辑部）

The influence of 600 mg loading clopidogrel on myocardial perfusion in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention

NIU He-ping＊，ZHANG Jun，LI Yong-jun.＊Fifth Department of Cardiovasology，Cangzhou Central Hospital Affiliated of Hebei Medical University，Cangzhou 061001，China

NIU He-ping，E-mail：peace8484@163.com

Objective To investigate 600 mg loading clopidogrel is superior to the 300 mg loading in improving myocardial perfusion in patients with STEMI undergoing primary PCI.Methods 86 patients with ST elevation myocardial infarction （STEMI） were divided into two groups according to clopidogrel loading doses（300 mg loading or 600 mg loading）.The basic characteristics，the level of hs-CRP and PIGF，sumSTR%，MBG classification and the incidence of MACE were compared and analyzed.Finally the relationship between the 600 mg loading clopidogrel and myocardial perfusion in STEMI undergoing primary PCI were observed.Results ⑴The proportion of sumSTR≥50%and MBG2/3 in 600 mg loading group was significantly higher than the 300 mg loading group，which has statistical significance（P＜0.05）.⑵PIGF and hs-CRP level have no difference in two groups before PCI and after PCI 12 h（P＞0.05）.But there was different after PCI 24 h（P＜0.05）.⑶The incidence rate of MACE，bleeding complications was not different between two groups（P＞0.05）.Conclusion The 600 mg loading clopidogrel could improve myocardial reperfusion more than the 300 mg loading.

Clopidogrel；Myocardial infarction；Reperfusion injury；Percutaneous coronary intervention

061001 河北省，沧州市中心医院心血管内五科（牛和平、张军）；河北医科大学附属第二医院心内科（李拥军）

牛和平，E-mail:peace8484@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.03.024

R542.2+2

A

1672-5301（2014）03-0271－05

2013-08-07）