缺血预适应对急性脑梗死合并2型糖尿病患者血清VEGF、MMP-9水平的影响

杨永刚 赵会颖 张建平

·论著·

缺血预适应对急性脑梗死合并2型糖尿病患者血清VEGF、MMP-9水平的影响

杨永刚 赵会颖 张建平

目的观察缺血预适应对急性脑梗死(ACI)患者血清VEGF、MMP-9水平及临床疗效的影响。方法选取2011年1月至2013年10月收治的梗死前出现短暂脑缺血发作的ACI患者120例，根据患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分为单纯ACI组65例和ACI+T2DM组55例，选取同期收治入院的梗死前无短暂脑缺血发作的ACI患者70例作为对照组。3组均给予对症治疗，比较3组血清VEGF、MMP-9水平、临床疗效、梗死灶体积、NIHSS评分、BI指数评分。结果ACI组治疗后血清VEGF水平显著升高、MMP-9水平显著降低、总有效率显著升高、梗死灶体积显著缩小、NIHSS评分显著降低、BI指数评分显著升高，与对照组和ACI+T2DM组比较差异有统计学意义(P<0.05)，而后2组以上指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论血清VEGF、MMP-9参与了急性脑梗死的病理过程，缺血预适应通过上调VEGF水平、下调MMP-9水平减轻神经功能缺损程度及改善患者生活活动能力，从而发挥神经保护作用，而这种保护作用在脑梗死合并2型糖尿病患者中不明显。

缺血预适应；急性脑梗塞；糖尿病，2型；血管内皮生长因子；基质金属蛋白酶-9

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是神经系统常见病，好发生于中老年人，致死率和致残率高。而2型糖尿病(diabetes mellitus，type 2，T2DM)是脑梗死的独立危险因素，同时也是脑梗塞的重要合并症之一，并发糖尿病的脑梗死患者其神经功能损伤程度较非糖尿病脑梗死患者更为严重，预后更差。基础和临床研究均证实，缺血预适应(ischemic preconditioning，IP)通过增强脑组织对缺血再灌注损伤的耐受能力，对缺血性脑卒中患者具有神经保护作用[1,2]。最新研究发现，IP对糖尿病大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用减低或消失[3]。本研究对ACI患者进行临床观察，通过其血清VEGF、MMP-9水平、临床疗效等指标变化，旨在探讨糖尿病对脑组织IP的影响及可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月至2013年10月我院收治的梗死前出现短暂脑缺血发作的ACI患者120例，均经影像学检查(脑CT、MRI)及临床症状确诊。根据患者是否合并T2DM分为单纯ACI组和ACI+T2DM组。ACI组65例，其中男36例，女29例；年龄47～76岁，平均年龄(63.1±4.3)岁。ACI+T2DM组55例，其中男33例，女22例；年龄46～73岁，平均年龄(61.8±3.7)岁。另设同期收治入院的梗死前无短暂脑缺血发作的ACI患者70例作为对照组，其中男41例，女29例；年龄44～77岁，平均年龄(64.2±4.8)岁。3组年龄、性别比、既往病史、神经功能缺损程度等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。排除标准：(1)严重心、肝、肾疾病患者；(2)CT证实脑出血、血液病患者及有出血倾向者；(3)精神病及意识障碍者。

1.2 治疗方法 3组均静脉滴注10%甘露醇脱水降颅压、口服阿司匹林抗凝、静脉滴注青霉素预防感染及营养脑细胞等对症治疗。合并2型糖尿病患者给予胰岛素或口服降糖药控制血糖。

1.3 检测方法 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测VEGF、MMP-9水平，试剂盒购自上海生工生物工程有限公司，严格按照说明书操作。

1.4 观察指标 (1)血清VEGF、MMP-9水平： 抽取清晨空腹静脉血3 ml,室温静置，3 000 r/min 离心10 min，分离上清液，置于-80℃待测；(2)临床疗效判定： 治愈：神志及语言表达清楚，生活基本能够自理，肌力Ⅳ～Ⅴ级，神经功能缺损评分减少91%以上；显效：神志清楚，语言表达能力明显提高，偏瘫肌力提高2级(<Ⅳ级)，神经功能缺损评分减少46%～90%；有效：反应较正常迟缓，偏瘫肌力提高1级(<Ⅳ级)，神经功能缺损评分减少18%～45%；无效：神志昏迷，肢体偏瘫无好转，神经功能缺损评分减少<17%；总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%；(3)梗死灶体积：患者入院后立即进行CT或MRI检查，根据公式计算出梗死灶体积。梗死灶体积=Σ每个断层面积×层厚(cm3)；(4)神经功能缺损评分(NIHSS)：神经功能缺损及恢复情况采用美国国立卫生院NIHSS评分作为评价标准；0分为正常，35分为最高分，评分越低表示神经功能缺损程度越轻、疗效越好；(5)BI指数评分：患者生活自理活动能力采用BI指数评分作为评价标准。100分为满分，评分越低表示生活自理活动能力越差，残疾程度越重。

2 结果

2.1 血清VEGF、MMP-9比较 治疗前3组VEGF、MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，ACI组治疗后血清VEGF水平显著升高、MMP-9水平显著降低，与对照组和ACI+T2DM组比较差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组和ACI+T2DM组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组血清VEGF、MMP-9比较

组别 VEGF(ng/L)治疗前治疗后MMP-9(ng/ml)治疗前治疗后对照组(n=70)331±72452±95*248±52144±44*ACI组(n=65)328±69599±108*252±5586±31*ACI+T2DM组(n=55)325±66466±98*#255±54130±41*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与ACI组比较，#P<0.05

2.2 临床疗效比较 对照组、ACI组和ACI+T2DM组总有效率分别为74.3%、92.3%和78.2%，ACI组总有效率显著高于对照组和ACI+T2DM组，差异有统计学意义(χ2=5.76，P<0.05)，对照组和ACI+T2DM组比较差异无统计学意义(χ2=1.57，P>0.05)。见表2。

表2 3组临床疗效比较 例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05；与ACI组比较，#P<0.05

2.3 梗死灶体积比较 治疗前3组梗死灶体积比较差异无统计学意义(P>0.05)，ACI组治疗后梗死灶体积显著缩小，与对照组和ACI+T2DM组比较差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组和ACI+T2DM组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组梗死灶体积比较

表3 3组梗死灶体积比较

组别治疗前治疗后对照组(n=70)5.8±2.44.9±2.3*ACI组(n=65)5.8±2.83.4±2.5*#ACI+T2DM组(n=55)5.8±2.44.7±2.2*#△

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05；与ACI组比较，△P<0.05

2.4 NIHSS评分、BI指数评分比较 治疗前3组NIHSS评分、BI指数评分比较无统计学差异(P>0.05)，ACI组治疗后NIHSS评分显著降低、BI指数评分显著升高，与对照组和ACI+T2DM组比较差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组和ACI+T2DM组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组NIHSS评分、BI指数评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05；与ACI组比较，△P<0.05

3 讨论

急性脑梗死的发病机制是在动脉粥样硬化基础上血栓形成造成局部脑动脉管腔狭窄闭塞、血液循环不足，最终导致神经元凋亡、脑组织缺血坏死、水肿[4]。因此，尽早恢复脑部供血及神经功能、缩短神经功能损害进展至高峰时间是提高临床治疗效果及改善预后的关键。急性脑梗死导致脑损伤的病理生理过程复杂，涉及炎性反应、氧自由基生成、新生血管形成等多种机制，而VEGF、MMP-9等细胞因子在此过程中均异常表达[5]。在缺血缺氧刺激下VEGF释放增多，通过促进新生血管形成及侧枝循环建立改善脑缺血状况。而MMP-9释放增多通过降解细胞外基质中的胶原成分导致血管基底膜损伤和微循环障碍，且MMP-9还可通过下调VEGF表达抑制新生血管形成[6]。

本研究结果显示，与对照组比较IP对单纯ACI患者具有明显的脑保护作用，且这一防御机制可能涉及IP对VEGF水平的上调及MMP-9水平的下调。但是，对于糖尿病脑梗死患者IP的这一保护作用并未出现，VEGF、MMP-9维持在对照组水平，并没有出现持续增高或降低。这可能是由于长期高糖本已刺激VEGF上调及MMP-9下调，这就使得二者对缺氧刺激失去了应有的敏感性，不能在缺血预适应的有限时间里实现对脑组织的保护作用。因此，脑梗塞合并2型糖尿病患者体内的高糖代谢状态与VEGF、MMP-9共同造成的新生血管形成受抑可能是较单纯脑梗死患者病情更为严重，预后更差的原因之一。

1 Thompson JW,Narayanan SV,Perez-Pinzon MA.Redox signaling pathways involved in neuronal ischemic preconditioning.Curr Neuropharmacol,2012,10: 354-369.

2 Anrather J,Hallenbeck JM.Biological networks in ischemic tolerance-Rethinking the approach to clinical conditioning.Transl Stroke Res,2013,14：279-282.

3 Fullmer TM,Pei S,Zhu Y,et al.Insulin suppresses ischemic preconditioning-mediated cardioprotection through Akt-dependent mechanisms.J Mol Cell Cardiol,2013,64: 20-29.

4 Ozkan AK,Yemisci OU,Saracgil Cosar SN,et al.Can high-sensitivity C-reactive protein and ferritin predict functional outcome in acute ischemic stroke? A prospective study.Top Stroke Rehabil,2013,20: 528-536.

5 Won S,Lee JH,Wali B,et al.Progesterone attenuates hemorrhagic transformation after delayed tPA treatment in an experimental model of stroke in rats: involvement of the VEGF-MMP pathway.J Cereb Blood Flow Metab,2013，47：1311-1317.

6 Zhu MJ,Bix Z,Jia Q,et al.The possible mechanism for impaired angiogenesis after transient focal ischemia in type 2 diabetic GK rats: Different expressions of angiostatin and vascular endothelial growth factor.Biomedicine & Pharmacotherapy,2010,64: 208-213.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.026

050011 河北省石家庄市第一医院

赵会颖，050011 河北省石家庄市第一医院；

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R 743.33

A

1002-7386(2014)10-1503-03

2013-12-11)