环境内分泌干扰效应的研究历程及意义

张 辉 刘玉玲

（河源市环境监测站，广东 河源517000）

工业革命开始，科学技术开始走上人类历史舞台，其重要性逐渐得到人们的重视。 科学给人类提供了一个崭新的认识方法和观念，加深了人类对自然界和人类社会，包括人自身的认识，产生了科学知识。在这个过程之中就形成了一套系统的深刻的科学方法，进而产生了一个人类的崭新的观念，叫做科学观念，我们一般又叫做科学思想，从而导致人类进入理性社会。技术是经济增长之源，科学是技术发明之根，教育是科学和技术之本，而机制和体制又是这一切的关键，观念又是这一切的关键之关键[1]。科学技术对世界经济和社会的影响，第一条就是科学导致人类进入了理性社会。 由此，人类开始更快地创造出更多的价值，使得科技更新速度越来越快，社会财富积累的速度越来越猛。

1 化学品的逐渐丰富

1.1 出现

从远古时代到公元前1500 年， 人类用了二三百万年的时间在实践经验的直接启发下经过长期摸索才创造出最早的化学工艺，如给丝麻等织物染上颜色。 没有形成化学知识，人类只是盲目地凭经验进行改造自然，发展缓慢。

1.2 发展——仅依赖经验

之后三四千年的时间人们一直迷恋于长生不老药和黄金，只有感性认识，只崇尚炼丹术和炼金术，不能够真正地去认识炼丹术、炼金术中存在的规律。化学品仅是局限在人们的简单的衣食住行及药物学和冶金学中。 人类只是盲目地进行各项活动，凭经验，逐步提炼出技术，然后在改进技术的过程中产生出科学， 遵循生产—技术—科学的模式，发展速度没有很多提高。

1.3 化学品的大量产生——实验及理论的指导

在之后的二三百年，随着冶金工业和实验室经验的积累，人们总结感性知识，进行化学变化的理论研究，开始有了理性认识。化学家为解释各种现象，做了大量的实验，发现多种气体的存在，积累了更多关于物质转化的新知识。 特别是燃素说，认为化学反应是一种物质转移到另一种物质的过程，化学反应中物质守恒，这些观点奠定了近代化学思维的基础。而后，俄国化学家门捷列夫发现元素周期律，德国化学家李比希和维勒发展了有机结构理论， 为现代化学的发展奠定了基础。 这些科学理论对人们的生产实践具有指导意义，使人们根据化学反应的原理不断合成出更多更有目的性的化学品。 从此，化学品便丰富起来，不但是各种合成产生的多样性，而且随着工业的发展，数量也极具增加。 即，近代科学诞生以后，人类就逐渐明白并学会了一种方式，就是做事情首先通过科学实验，认识事物，发现事物的规律，然后用这个理论指导我们。 人类的活动模式，就从生产技术科学转向科学技术生产，人类进入了理性社会。

这种理性的科学和思维方式，加速了人类的发展速度，也把人类带入了一种困境中——人类正被人类的发明所危害。

2 化学品的负面效应

2.1 巨大的环境压力

工业革命以来，随着科学技术的飞速发展，人类改造大自然的能力逐渐增强。人们所创造出的许多前所未有的物质被有意无意地排放进入环境，并成为垃圾，甚至毒物。人类目前日常使用的合成有机化学品已达10 万种之多， 并且这个数字正以每年500～1000 种的速度递增。 而且随着全世界人口数量的增加，向环境中排放的废物数量不断增加，而且有些化学产品(如聚氯乙烯塑料袋)特别难降解，使得环境所承受的压力不断加大。

2.2 前所未有的危害性——环境内分泌干扰效应

近代科学诞生以后，人类利用科学的观念，即通过科学实验认识事物并发现事物的规律，指导我们的实践活动，不断创造出各种化学品，如杀虫剂、除草剂，使人类一时的利益得到满足。例如，瑞士化学家Paul Muller 于1938 年发明出威力无比的杀虫剂DDT， 为消灭困扰人类几千年的农业害虫带来了福音，这种被誉为“奇迹杀虫剂”的农药随即便在全球广泛地使用。 同样，在1938 年，英国科学家Dodds 合成出己烯雌酚(DES)，这种化合物被当作预防流产和改善孕期种种不适的灵丹妙药使用了近30 多年。然而，很快人们就发现了这些化学物质的另一面，最终DDT 因其致癌作用而被彻底禁用，DES 因其致畸作用而被禁用于孕妇。

随后，一系列离奇古怪、令人费解的现象也在世界各地开始出现，许多有关野生生物及人的报告使人忧心忡忡：行为异常、生殖能力下降、幼体死亡等。 并且也不断发现了一些问题产生的原因——某类特定的有机物。 例如：1970 年人们第一次发现软体动物的性畸变现象，雌雄同体的动物发生雌性化，后来发现这与船体表面的防腐油漆三基丁锡有关[2-3]； 这之后的80 年代， 佛罗里达州的Apopka 湖的短吻鳄(Alligator)的卵仅有18%可以孵化，而且孵化后的幼体有一半在短期内死亡[4]，有人认为这可能是佛罗里达地区的湖水受杀虫剂污染造成的；1992 年丹麦哥本哈根的研究人员发现1938 年到1990 年睾丸癌发病率急剧上升[5]。

20 世纪80 年代后期人们开始寻找这些现象的内在原因，美国的Theo Colborn 把这些七零八落的事件摆在了一起，发现，大多数异常现象都和激素控制的发育过程相关，从而与内分泌系统联系起来[6]。环境中的某些污染物质进入动物体后，会模拟、阻断、加速或减弱了动物体内物质的正常的代谢、合成或分解，从而对动物体的生理活动产生影响，人们把具有这些作用的化合物称为环境内分泌干扰物(EEDs)，把这些化合物所引起的这类作用称为内分泌干扰效应[7-9]。

既然发现了这样的化合物及其内分泌干扰效应的存在，人类不禁要进一步想办法，利用现有的及正在发展中的科技来探索各类化合物的环境内分泌干扰效应及其机理，并对管理和使用化学品起到指导作用。

3 环境内分泌干扰效应的

3.1 传统毒理学

3.1.1 传统毒理学的产生及发展

要解决这些问题，首先要了解这些问题是如何产生的，即这些化学物质在环境中的分布及如何对生物体产生毒害效应。毒理学便应运而生。 现代毒理学的起源可以追溯到西班牙医生Orfile(1787-1853)的工作。 1815 年，他出版了一本著作，首次研究了化学物质对生物体的负面效应。

基础生物学、化学和生物化学的发展促进毒理学取得了很快的进展。 现代先进的仪器设备和化学分析技术，为低浓度的化学毒物及其代谢产物提供了高灵敏度的分析方法， 拓展了现代毒理学的研究领域，使之成为一门研究物理因素、化学物质和生物因素对有机体的损害作用及其机理的科学。 如，人们利用近代科学方法探讨并发现多溴联苯醚(PBDEs)的性质——优良的阻燃效率、热稳定性，从而在建材、纺织、化工、电子电器等行业把它作为阻燃剂广泛地应用。由于没有化学键的束缚，PBDEs 易于从产品中特别是在电子废品堆放及回收利用过程中向环境中释放。科技的发展，各类实验器材和实验方法的提高，如定量测定的精确度越来越高，使人们从环境中检测出这些化学物质成为可能。1981 年在瑞典的梭鱼、鳗鲡和海鳟中发现了PBDEs 的存在[10]，之后又在海鱼、贻贝、底泥中检测到了PBDEs[11]。1987 年，Jansson 等人[12]首次提出把PBDEs 归结为一类全球性的环境污染物，自此不断有报道从空气、水和人体中检出PBDEs，并且最近几年在世界范围环境中其含量呈快速上升趋势[13-14]。

3.1.2 传统毒理学的检测方法——实验方法

生物学研究越来越深入，从生物体水平到细胞水平，又到各类蛋白质分子水平，人类开始可以看清生物体正常运行的规律，激素调控基因的表达，基因转录，氨基酸以基因为模板合成出相应的蛋白质。一方面，人类了解生物界的相似性，便学会利用整体的动物进行实验，借以探究对人类可能存在的危害；另一方面，整体是由部分组成，透过现象研究事物的本质，人们把整体的毒性效应剖析为几个方面，一方面一方面地去微观深入的角度探究作用机制，如要细致地研究拟激素物质是如何诱导蛋白质的表达，利用诱导受体激活实验或重组基因酵母法，通过检测报告基因编码的酶活性或蛋白表达的变化，探索化合物对基因的表达的影响[15-16]。

毒理学的发展，不仅仅是为了探究化合物的毒性，更重要地是为管理者控制和管理化学品的使用提供依据，在人类大规模使用它们之前就能够明确其毒害性，以避免后期造成更大的危害。 对化合物进行毒性鉴别、使用区分的这个过程即为化合物的筛选。 动物实验有悖动物伦理，并且花费大，耗时。诱导受体激活实验研究的快速发展为化合物的筛选提供了简单而有效的手段。而重组基因酵母法既可检测化学物与动物体相关蛋白质的结合能力，又可检测结合后引起的生物学效应，而且能够区分激动剂和拮抗剂，与受体结合试验相比可提供更多的信息，因此成为筛选的有力工具[17-18]。

3.1.3 传统毒理学的缺陷

合成有机化学品所导致的污染问题仍在继续上演。随着化学品数量、种类及其毒害性的不断加剧，人们不得不对其更加重视。人们正努力做到提前了解这些物质的毒害效应，以尽可能地减少和控制它们对人类产生的危害。 对这些合成有机化学品进行环境风险评价，是预防和控制其污染的前提。 有机化合物的理化性质、环境行为与生态毒理学数据是进行环境风险评价的基础。如何提前了解有机化合物的理化性质等？ 依靠传统毒理学的观念，应该对待研究的所有化学物质进行实验来分析其毒理效应的大小。 这样做，对于少量地明确要测毒害性的化学品是可行的而且是必须的，但是对于现代社会如此大量的化学品，要全部测试，不但测试费用昂贵，而且实验数据存在较大的不确定性。 即人们对于化学品的管理，缺乏毒理学性质的数据。

3.2 计算机和生物等学科的发展

计算机科学和硬件不断进步，分子生物学和化学也有了相同重要性的发展，这一切都为毒理学提供了一个强有力的新工具。

20 世纪特别是40 年代以来，生物学吸收了数学、物理学和化学等的成就，逐渐发展成一门精确的、定量的、深入到分子层次的科学。人们认识到生命是物质的一种运动形态。 生命的基本单位是细胞，它是由蛋白质、核酸、脂质等生物大分子组成的物质系统。生命现象就是这一复杂系统中物质、能和信息三个量综合运动与传递的表现。 美国得克萨斯大学的Saal 在《Science》上发表的一篇文章阐释了性激素在胎儿雌雄两性分化过程中的重要作用，他在进行“子宫邻位效应”的研究中发现，即使是极低浓度的激素变化都可以造成小鼠子代截然不同的性格特征[19]。

20 世纪以后，各个科学领域和技术部门都相继发展起来，大量的计算迫切需要人们去解决、实现。社会上对先进计算工具的迫切需要，从根本上促使现代计算机的诞生。 特别是第二次世界大战前后，各国争先发展军事科术，这使得对高速计算工具的需要更为迫切。 在此期间，德国、美国、英国都在进行计算机的开拓工作，几乎同时开始了机电式计算机和电子计算机的研究。之后，随着网络的普及，计算机更走进各个行业和千家万户。 计算机的广泛应用，常常产生显著的经济效益和社会效益，从而引起产业结构、产品结构、经营管理和服务方式等方面的重大变革。微处理器和微计算机已嵌入机电设备、电子设备、通信设备、仪器仪表和家用电器中，使这些产品向智能化方向发展。 总之，现在的计算机已经把人类带进了新的历史阶段，使人们的生活更先进，工作更快速，科研更精深。 科研工作中，人们不仅实现了利用计算机来对大量的数据进行处理，而且也正在逐渐利用它来模拟生物及社会的作用机制[20]，以进一步探究其发展变化之规律。

3.3 计算毒理学

科技在发展，相应地生物学和化学也在发展，即人们对人类乃至其它动物的内分泌系统了解地越来越深入，对化学品的性质认识程度也不断加深，从而为毒理学的深入发展提供基础。 并且随着人类经过第三次科技革命，计算机及各种软硬件技术得到飞速发展，全世界的经济文化发展速度超出人们的预料。当现有的经济水平已满足人们的基本需求，当环境污染日益突出，当人们注意到大自然不是只有人类自己，人类需要和大自然的生灵和谐相处。 人们简单的只为发展经济的思维模式便开始发生转变：减少动物实验，减少实验动物的痛苦。面对大量的化学品，面对正在盛行的污染，人们迫切要求找到更多关于毒理性质的数据以便提前预防污染、控制规划好化学品的使用。 人们关于毒理学的思维模式也变发生了转变[19]，即由传统毒理学向计算毒理学的转变，要求计算毒理学：（1）覆盖大量的化合物、化学混合物、产物及生命阶段；（2）减少测试的费用和时间；（3）使用更少的动物并对使对所研究动物造成的痛苦最小；（4）为评价环境负荷物的健康效应发展一门更加强大的科学基础。

计算毒理学是一门正在发展的研究领域，它把分子生物学和化学的进步和建模及计算科学熔合在了一起， 以提高毒理学领域的预测力。这将使得对许多要处理的环境污染物的危害性的确定更有效率和效果，并减少污染物对人类健康和环境造成的破坏的不确定性。 计算毒理学和传统的毒理学在许多方面有不同点，但最大的不同点可能是“尺度”。 如，所研究化合物的数量、所研究路径的范围、所测试生物学组织的水平、所考虑的暴露条件的范围以及生命阶段、性别和物种的覆盖率。在所有这些领域中，计算毒理学都将取得相当大的进步，成为一门更具预测性的科学[21]。 从而弥补了有机物环境行为与生态毒理学数据的缺失，大幅度降低了实验费用，并在一定程度上减少和替代了实验(尤其是动物实验)。为人们深入探讨毒物的作用机理提供了便利，从而为人们能够更好地管理和利用好这些化学物质提供依据，而且这种依据更容易得出[22]， 使人们节省出更多的时间用于其它价值的创造，也更好地利用了计算机这个工具，为人类创造出更大的价值。对于这些化学品，只有管理和利用好，才能发挥它们的最大价值，不然就是废物，甚至毒物。 这也是对其对经济发展的促进作用的另一种诠释。

4 结论

随着人类社会的不断进步，有目的性或无意中产出的化学品的量不大增大，如农药或工业副产物。 人们从一开始对其毒性的无知而广泛利用到后来禁用后环境残留的继续影响，以及新的化合物新的内分泌干扰效应等新兴化学品危害性的显现，使人们不得不加大对其的关注力度，从而也促使了毒理学这么科学的产生。由于科技的进步，计算机的使用范围越来越广、可用空间越来越大，生物学对生命探究地也越来越深入，以及社会进步使得人们思维模式的转变，促使传统毒理学向计算毒理学转变。计算毒理学致力于把计算机及分子生物学的相关知识应用在许多方面，包括用于解决化合物量的大量增长带来的环境问题和计算生物体的内部反应机理[23]。 除此之外，计算毒理学中所包含的毒理学路径的知识也将直接被应用于研究一系列剂量水平的生物反应，包括那些与暴露人数能够更吻合的剂量水平。 这一系列的事实正向我们阐述了一个道理：科技的进步，影响了人们的思维模式，同时，不同学科之间相互渗透，相互促进，在新的思维方式的指导下进行更进一步的研究，从而进一步促进了社会的发展。

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