依那普利叶酸对H型高血压治疗研究进展

蒋承建　郭航远　赵飞

[关键词]依那普利叶酸；高血压；同型半胱氨酸

中图分类号：R544.1文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）04_0322_03

在原发性高血压中，血压升高同时伴有同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，并且血浆Hcy水平在10μmol/l以上者称之为H型高血压[1，2]。李建平等[3]针对我国高血压的现状做了一调查发现H型高血压在我国高血压患者中约占75%，其中女性达60%，男性达91%。中国MONICA最新数据显示虽然我国高血压、血脂异常、肥胖及糖尿病等疾病的发病率均低于西方发达国家，但是血浆Hcy水平则较美国人群约高出50%。近年来大量临床研究显示高Hcy水平与心脑血管疾病、糖尿病、外周血管疾病、神经系统退行性疾病等发病率存在很大的相关性[4]。已有相关研究发现，通过对患者补充叶酸降低血中Hcy水平可以明显减少高血压患者脑卒中、冠心病等的发生率[5]。国内专家针对H型高血压应用依那普利和叶酸进行治疗取得不错的效果，但远期的预后仍不确定。

1Hcy的生成与代谢

同型半胱氨酸，是在肝脏、肌肉及其它一些组织中由蛋氨酸脱甲基生成的一种含巯基的氨基酸。在人体内的代谢共有5种途径：（1）再甲基化途径：Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5_甲基四氢叶酸为甲基供体，甲基化生成蛋氨酸。（2）甲基化的替代途径：以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱_高半胱氨酸甲基转移酶参与下，二次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。这一过程主要在肝脏和肾脏细胞内进行。（3）转硫化途径：同型半胱氨酸在维生素B6依赖的胱硫脒_B_（CBS）作用下最终脱去氨基转变为α_酮丁酸，脱去的氨基可以转变为尿酸或尿素排泄掉[6]。（4）Hcy直接释放到细胞外液，研究认为在蛋氨酸低浓度时细胞释放Hcy受蛋氨酸合成酶活性的影响，在蛋氨酸高浓度时，胱硫醚β_合成酶活性影响Hcy的释放。（5）Hcy在Fe3+或Ca2+等重金属离子的催化下，自身氧化形成。以上代谢途径的任一环节发生异常，即可能导致Hcy转化和代谢受阻而在体内积蓄，最终形成高同型半胱氨酸（hyperhomocysteinemia，HHcy）[7]。

2H高血压相关病理及危害

Graham等[8]发现，Hcy升高者若吸烟致血管疾病风险升高了3.6倍，Hcy升高的高血压患者的血管疾病风险升高了10.3倍，可见血浆中Hcy升高与吸烟、高血压等危险因素在致血管疾病风险上存在显著的协同作用，该研究还发现HHcy也是血管疾病的独立危险因素之一；并与高血压联合作用导致血管疾病风险性显著增加，但在性别之间增加的程度不同，男性约增加12倍，女性达28倍。Towfighi等[9]从控制吸烟、饮酒、高脂血症等相关因素进一步证实高血压与Hcy的协同作用，该项目纳入12683例研究对象，发现Hcy升高组较未升高组更容易发生脑卒中（OR=1.52；95%CI 1.01～2.29），同时合并高血压与HHcy组男性发生脑卒中的风险增加12倍（OR=12；95%CI 6～23），而女性风险增加17倍（OR=17；95%CI 10～29）。Refsum等[10]发现Hcy升高的人群较正常的人群的脑卒中和心肌梗死的发生率更高，Hcy每升高1μmol/L，风险升高6%～7%，在高血压人群中这种关联性比较突出[10]，安徽医科大学和北京大学联合对近4万人进行了平均6年以上的随访结果显示，有高血压或Hcy升高的患者出现脑卒中的风险均高于正常人，并且发现血压和Hcy水平均高于正常者的3.6倍和8.2倍，血压与Hcy同时升高的患者心脑血管事件的风险更是增加至12.1倍[11]。还有最新一项2009例中国人群前瞻性研究，随访11.95年，结果表明，Hcy>9.47μmol/L的人其心脑血管事件发生的风险增加2.3倍，如果Hcy>11.84μmol/L的人其死亡风险更是增加2.4倍[12]。Boushey等[13]首次对血浆Hcy水平变化是否为冠心病的危险因素进行了Meta分析，研究结果进一步显示Hcy每增高5μmol/L，冠心病的风险增高60%（OR=1.6，95%CI 1.3～1.9）。从上述各项研究看出，Hcy的升高会增加脑卒中和心血管事件的发生率。

3依那普利叶酸的药理学

马来酸依那普利为第2代血管紧张素转换酶抑制剂，常用于高血压病的治疗，并且在体内水解为依那普利拉发挥其降压作用。后者机制主要通过抑制血管紧张素转换酶，最终达到降血压的目的，但是在心率、心输出量和左心室收缩力等方面影响不大[14]。该药同时可以对血管-缓激肽-前列腺素系统产生影响，改善前列腺素的代谢，从而带来长期静脉扩张效应。

叶酸被认定为机体细胞生长和繁殖必需物质，被机体吸收后，通过至少5种有活性的辅酶表现出来，并且参与到机体内一碳单位的转移，对嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白质的生物合成以及细胞的分裂生长具有特别重要的作用。叶酸也可参加蛋氨酸循环，使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于细胞甲基化反应及蛋白质合成，国外研究发现外源性补充叶酸也能够促进同型半胱氨酸甲基化过程，降低血浆同型半胱氨酸[15]。基于依那普利和叶酸的药理学作用，我国在治疗H型高血压病方面推出了依那普利叶酸合剂。

4依那普利叶酸对H型高血压防治及治疗

据2008年第三次全国死因调查，脑血管病为我国的第一位死因，并且发现脑卒中呈现高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率等特点，每年约有150万人死于脑卒中，即使幸存者也有70%出现偏瘫失语等并发症，5年复发率达到40%及以上，而且缺血性卒中患者以每年8.70%的比率增长[16，17]。根据世界卫生组织预测，在2030年我国因为脑卒中原因年死亡人数将达到390万人[18]。根据研究结果发现中国的心脑血管疾病死亡率远高于西方国家，特别在高血压人群中格外明显；但高血压的发生率、老龄化以及高血压的治疗等因素都不能解释我国高血压患者脑卒中高发以及中西方差异的主要原因[19]，因此，H型高血压病可能是中国人群特有的一类病症。高血压及HHcy都是脑卒中可控制的危险因素，因此同时控制高血压及HHcy对降低脑卒中的发病率显得尤为重要[8，18]。

4.1H型高血压防治：因为H型高血压是以血压和Hcy升高为首要特征的全身代谢性疾病和生活方式相关性疾病，主要是体内的代谢辅助因子叶酸、维生素B12和维生素B6的缺乏等引起血浆Hcy水平升高，并且国内孔丽君等[20]调查发现年龄大、男性、吸烟、饮酒、高胆固醇、高血压家族史均是高血压人群发生H型高血压的危险因素。Waskiewicz等[21]认为Hcy与肥胖、性别、体质指数和高血糖都是引起冠心病死亡的独立因素，并且降低上述指标，都可使死亡率有所下降。我们可以通过健康教育、健康促进和健康管理，建立健康生活方式像控制胆固醇摄入、控制体重等减少H型高血压发病率和并发症[22]。国内外在H型高血压防治方面的经验表明，控制H型高血压最有效的办法应该从社区、家庭和健康人群开始，一方面对健康人群主要以宣教为主，提高整个人群防治意识；另一方面对已患有高血压患者需要定期体检，特别是对高血压的管理，制定科学的保健、医护、康复干预方案并监督实施，定期复查血脂、血糖、Hcy等危险因素在血浆中的水平。最重要一点是生活方式的改变，包括戒烟、限制食盐、多食新鲜绿叶蔬菜和水果、减轻体重，适当运动、减轻精神压力、保持心理平衡。通过上述非药物健康管理措施加上药物治疗可以产生事半功倍的效果[23]。

4.2H型高血压治疗：H型高血压的命名强调了其危害来自于高血压与高血浆Hcy，所以在降血压的同时降低Hcy水平，并且这2个危险因素都是可以控制的，若同时有效控制上述因素，就可能使我国脑卒中发生率和病死率大幅下降30%～50%[23]。由于HHcy是ACE的激活剂，从而加剧了血压升高。因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药辅以叶酸降低Hcy，使得两者具有良好的协同作用，进一步降低心脑血管事件的发生[15]。临床试验发现收缩压每降低10～14mmHg或/和舒张压每降低5～6mmHg，总的主要心血管事件至少减少1/3。

目前已知补充叶酸以合用或不合用维生素B12或维生素B6可能是降低Hcy安全有效的方法。自1998年起，美国和加拿大采取添加叶酸到食品中来预防神经管畸形，较没有强制补充叶酸的英格兰和威尔士，北美人群血浆叶酸水平显著升高及Hcy水平显著降低，也使得北美人群1998～2002年期间脑卒中的致死率有了大幅度的下降[24]。基于以上的发现，依那普利叶酸片复方药物受到重视，李建平等[3]通过6个研究中心联合实验进一步证实了以上发现，该研究选择轻、中度原发性高血压患者共480位，随机分配到3个治疗组中，分别接受依那普利片10.0mg、依那普利叶酸片10.0mg/0.4mg、10.0mg/0.8mg，每日1次，连续双盲治疗8周。于给药前及治疗第2、4、6、8周末进行随访，测量坐位血压、心率并记录不良反应，在给药前、治疗第4周及试验结束时测定Hcy，结果显示两个不同剂量的依那普利叶酸片组均显著优于依那普利组；同时，依那普利叶酸片各种不良事件发生率与依那普利类似，说明依那普利叶酸片用于轻、中度原发性高血压患者降压、降低Hcy安全、有效。HOPE_2[25]研究入选的患者大多服用降压药物，平均治疗5年后发现，叶酸干预组的Hcy水平下降约26%，并且叶酸干预组的脑卒中风险显著降低了25%；ASFAST研究中[26]，90.50%的患者合并降压药物，叶酸干预组的脑卒中风险下降了55%（RR=0.45，95%CI 0.20～1.01），提示高血压患者在降压基础上同时应用叶酸降低Hcy水平可能进一步获益。孙宁玲等[27]比较了固定复方制剂与自由联合的区别，结果显示自由联合用药方案中，叶酸高剂量组在降低Hcy、降压或降Hcy方面疗效均低于叶酸低剂量组，未发现合理的量效关系，提示患者服用多片叶酸的治疗依从性较差；在固定复方用药方案中，叶酸高剂量组降低Hcy和降压方面疗效均高于叶酸低剂量组，呈现明显的剂量反应关系。固定复方方案中叶酸高剂量组较自由联合方案中叶酸高剂量组降低Hcy相对有效率提高10%，并且降压或降Hcy相对有效率提高22%。然而一项大规模双盲对照试验研究WAFACS却证实[15]服用药物组尽管能降低同型半胱氨酸水平，却不能使心肌梗死、脑卒中、再次血运重建或心脑血管死亡等终点事件减少，对于心血管高危患者的一级预防也不能获益。

综上所述，面对我国H型高血压的现状，降低血压和控制同型半胱氨酸很有必要，尽管高同型半胱氨酸血症与心血管疾病风险增高有关，但是对于补充叶酸的治疗是否可以减少心脑血管事件的发生仍存在着争议。目前北京大学第一医院获得的国家“十二五”重大新药创制专项“中国H型高血压患者心脑血管事件一级预防疗效比较研究（CER）”和依那普利叶酸片用于原发性高血压患者脑卒中预防的随机双盲对照临床研究（CSPPT）两项试验结果将为我们在治疗H型高血压提供更有力的科学依据，值得期待。

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