多指标正交试验优选30%尿素乳膏的基质及制备工艺

★ 许时贵 罗美兰 谭志江 丁志军

(江西省皮肤病专科医院 江西 南昌 330001)

30%尿素乳膏已在我院配制使用多年，疗效确切，未见副作用。鉴于该处方为经验处方，在贮存过程中，成品性状常不稳定，有乳膏细腻度较粗并且在耐温试验中有油水分离现象，易析出尿素结晶等缺点。因此笔者采用L9(34)正交试验,以乳化温度、乳化剂及尿素加入的温度为考察因素，以4000r/min离心分层时间及油球粒度为评价指标，筛选乳膏的最佳制备工艺，并对优选后制成的成品进行了稳定性考察，确定了最佳基质组成及配制工艺。

1 仪器与试药

AL204电子天平(Mettler-Toledo Group)，800离心机(江苏金坛市中大仪器厂)，JHS-2/90恒速数显电动搅拌器(杭州仪表电机有限公司)，电热恒温鼓风干燥箱(上海精密仪器仪表有限公司)，冰箱(上海精密仪器仪表有限公司)，MCU-15测微目镜(上海大庆光学仪器厂)，尿素(湖南省芙蓉联合制药厂，批号：120809)，甘油、十六醇等辅料都为药用级，水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 原处方及制备方法

2.1.1 处方 尿素300g，甘油80g，十六醇50g，单硬脂酸甘油酯30g，轻质液状石蜡60g，硬脂酸100g，三乙醇胺10g，纯化水制成1000g。

2.1.2 制备方法 取硬脂酸、十六醇、单硬脂酸甘油酯、轻质液状石蜡(油相),另取尿素、甘油、三乙醇胺、纯化水(水相)，分别置电磁炉上加热至70～80℃左右时,将油相缓缓加入水相中,按同一方向随加随搅拌。冷凝,即得。

2.2 处方及制备工艺的考察 在贮存过程中，成品性状常不稳定，有乳膏细腻度较粗并且在耐温试验中有油水分离现象，易析出尿素结晶等缺点。上述情况是因乳化不好，故出现破乳现象，可能与乳化剂使用不当及乳化温度等有关。原处方乳化剂为硬脂酸与三乙醇胺反应生成的一价皂硬脂酸三乙醇胺。由于尿素受热易分解，并且尿素所占比重较大，加入时乳膏迅速降温，对制剂成型性有一定的影响[1]。原处方及制备工艺的工艺参数未详。因此对原工艺并未详述乳化温度，仅对乳化剂及尿素加入的温度进行稳定性考察。

表1 试验因素水平表

2.2.1 考察因素及水平 本试验以乳膏的离心分层时间(4000r/min)和油球粒度为指标，选取A(乳化温度)、B(乳化剂)、C(尿素加入的温度)作为可变因素进行稳定性考察，其中每个因素各取3个水平，按照L9(34)表进行试验,结果见表1和表2，方差分析见表3。

离心分层方法：分别取该成品5g放入试管内，置于离心机上离心(4000r/min),观察分层时间。

油粒度测定是评价乳剂优劣的重要指标，对乳膏的稳定性有较大影响。平均粒径较小、粒径分布均匀，是乳膏成品质量和储存稳定性明显提高的重要保证。

油粒度测定方法：取30%甘油滴于载玻片上，用玻棒沾取试验样品少量，分散于30%甘油液滴中，盖上盖玻片，置显微镜下观察，每个样品量取并记录油球直径各100个，取平均值，即得各样品油球粒度[2,3]。

表2 L9(34)正交试验结果

直观分析：(1)离心分层时间：水平优劣依次为A1>A3>A2，B2>B3>B1，C2>C3>C1，因素主次顺序为C>B>A。(2)油滴粒径：水平优劣依次为A2>A3>A1，B1>B3>B2，C1>C3>C2，因素主次顺序为C>B>A。

表3 离心分层时间方差分析结果

表4 油球粒度方差分析结果

采用SPSS软件对尿素乳膏离心分层时间和油球粒度进行方差分析，结果显示：因素A之间没有显著性的影响，可以选择任意水平；B、C有显著性差异。当乳化温度为70℃，乳化剂为聚氧乙烯(21)硬脂醇醚2%、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚2%，尿素加入的温度为60℃时，30%尿素乳膏离心分层时间最长，油球粒度最小。

2.2.2 乳膏性状及耐温试验考察 取乳剂5g密闭于小瓶中，分别置于55℃干燥箱和-20℃冰箱中放置24小时，观察与原来膏体比较有何变化[4]，结果见表5。

表5 耐温试验结果

由表5可知，2号成品性状较好，符合《中国药典》2010年版中有关膏剂的规定，经耐温试验后，其外观和性状与原有膏体比较，无显著变化。

表6 验证试验结果

2.3 实验结果 得到最佳的处方及制备方法。处方：尿素300g，甘油80g，十六醇50g，单硬脂酸甘油酯30g，轻质液状石蜡60g，聚氧乙烯(21)硬脂醇醚20g，聚氧乙烯(2)硬脂醇醚20g，纯化水制成1000g。

制备方法：取十六醇、单硬脂酸甘油酯、轻质液状石蜡、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚、聚氧乙烯(21)硬脂醇醚(油相)，另取甘油、纯化水(水相)，分别置电磁炉上加热至70℃左右时，将油相缓缓加入水相中，按同一方向随加随搅拌。待基质温度60℃时，加入尿素搅匀至凝，即得。

2.4 验证试验 按最佳处方及制备方法进行3次验证试验，结果见表6。

验证试验结果表明，按优选的处方和制备工艺制备的成品外观、耐温试验、离心分层时间及油球粒度与正交试验较好的结果相近，表明优选的工艺合理、可行。

3 讨论

本次试验运用正交设计法，以乳化温度、乳化剂、尿素加入温度为考察因素，以4000r/min离心分层时间及油球粒度为评价指标，筛选乳膏的最佳基质和制备工艺，并辅以乳膏耐温实验进行综合考察。实验结果表明，正交实验可以高效、快速、经济地优选出最佳30%尿素乳膏的制备工艺，用该生产工艺制备的乳膏均匀、细腻，而且稳定性良好，为30%尿素乳膏的生产和临床应用打下实验基础。

[1]岳海华，曹占欣.乳膏制备中的常见问题及解决方法[J].邯郸医学高等专科学校学报，2003,16(1):15-16.

[2]国家药典委员会编.中华人民共和国药典(二部)2010年版:附录73.

[3]苗杰，王爱武，王楠楠，等.不同基质配方对盐酸苯海拉明乳膏质量的影响[J].医药导报，2012，31(9):1 207-1 208.

[4]吴科锋，汤南，李宝红.正交设计法优选5F疤痕乳膏基质组成及制备工艺[J].中国药房，2004，15(8):463-464.