晚期结直肠癌患者化疗前后血浆D-二聚体和脂蛋白测定的临床意义

曹军丽 王欣 高立明 程少会 付占昭

·论著·

晚期结直肠癌患者化疗前后血浆D-二聚体和脂蛋白测定的临床意义

曹军丽 王欣 高立明 程少会 付占昭

目的检测晚期结直肠癌患者化疗前后血浆D-二聚体和脂蛋白{包括高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)和脂蛋白(a)[lipoprotein(a)]}水平，探讨两者在疗效评价中的价值。方法选择晚期结直肠癌患者96例和健康体检者112例，采用胶乳增强免疫比浊法测定D-二聚体水平，直接法测定HDL、LP(a)水平。对于结直肠癌癌患者分别测定化疗前和4周期化疗结束后1周以内以上指标水平，并参照RECIST评价标准进行疗效评价。结果与健康体检者相比，晚期结直肠癌患者的血浆D-二聚体、LP(a)水平明显升高(P<0.001)，HDL水平明显降低(P<0.01)。化疗有效组化疗后D-二聚体和LP(a)水平明显降低(P分别为0.036和0.031)，HDL水平明显升高(P=0.01)，差异具有统计学意义。化疗无效组化疗后血浆D-二聚体和LP(a)水平明显升高(P值分别为0.025和0.034)，HDL明显降低(P=0.01)。结论晚期结直肠癌患者化疗前后血浆D-二聚体和脂蛋白的水平可为疗效评价提供依据。

结直肠癌；D-二聚体；脂蛋白；三维适形放疗

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居高不下，且逐年增长，但目前结直肠癌缺乏特异性的肿瘤标志物提示预后和评价疗效。近年研究表明肿瘤患者存在不同程度的凝血功能障碍和血脂异常，且有研究认为血浆D-二聚体水平的异常升高和血脂的异常可提示肿瘤的临床分期和预后[1，2]。我们对96例局部晚期结直肠癌患者化疗前后血浆D-二聚体和脂蛋白水平进行检测分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取秦皇岛市第一医院2012年1月至2013年2月收治的晚期结直肠病例96例(病例组)。其中男49例，女47例；年龄36～78岁，平均年龄55岁；结肠癌53例，直肠癌43例。全部患者有完整的临床病理资料，均符合下列条件：细胞学或病理学证实，初治的不能手术或拒绝手术和放疗的Ⅲ期或Ⅳ期，具有可测量病灶，KPS评分≥70分，血常规及肝肾功能基本正常，除外高血压病、糖尿病、心脏病、脑血管疾病、甲状腺疾病、出血、血栓性疾病、炎症及原发性血脂代谢异常。对照组112例为健康体检者，男60例，女52例；年龄35～79岁，平均年龄54岁。

1.2 治疗方法 所有患者治疗前均行胸腹盆腔CT检查和测定血浆D-二聚体、HDL、LP(a)。采用mFOLFOX6方案化疗4周期，具体为：奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天，亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注，第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉推注，第1天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持续静脉输注，维持46 h，14 d为1周期。连续化疗4周期后复查胸腹盆腔CT和血浆D-二聚体、HDL、LP(a)。健康体检者测定血浆D-二聚体、HDL、LP(a)。

1.3 D-二聚体和脂蛋白检测方法 所有受试者清晨空腹抽取静脉血,结直肠癌患者于化疗前1 d及化疗结束后1周抽取。分别采用日立7180全自动生化分析仪和德国罗氏esecsys2010全自动电化学发光仪测定D-二聚体和脂蛋白,应用胶乳增强免疫比浊法检测D-二聚体水平；直接法检测研究对象的HDL、LP(a)。

1.4 疗效评价 化疗前及化疗后1周行胸腹盆腔CT，按照RECIST疗效评价标准分为完全缓解(CR)：所有病灶消失；临床部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定(SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；疾病进展(PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。CR+PR评价为治疗有效，SD+PD评价为治疗无效。

2 结果

2.1 2组实验室指标比较 与对照组相比，病例组血浆D-二聚体、LP(a)水平明显升高，HDL水平明显降低(P<0.05)。见表1。

组别D⁃二聚体(ng/ml)HDL(mmol/L)LP(a)(mg/dl)病例组(n=96)2．58±3．130．91±0．2840±22对照组(n=112)0．30±0．291．32±0．3016±10Z值-9．022-8．569-8．385P值0．0000．0000．000

2.2 近期疗效 全部患者均完成治疗，其中完全缓解17例(17.7%)，部分缓解49例(51%)，疾病稳定21例(21.9%)，疾病进展9例(9.4%)，总有效率为68.7%。

2.3 D-二聚体在化疗前后的水平 有效组化疗后D-二聚体水平明显低于放疗前(P=0.036)，无效组化疗后D-二聚体水平明显高于放疗前(P=0.025)，差异均具有统计学意义。见表2。

疗效化疗前化疗后Z值P值CR+PR(n=66)2．49±3．121．50±1．61-2．1010．036SD+PD(n=30)2．77±3．183．75±2．82-2．240．025

2.4 脂蛋白在化疗前后的水平 有效组化疗后LP(a)明显降低(P=0.031)，HDL明显升高(P=0.001)。无效组化疗后LP(a)水平明显升高(P=0.034)，HDL明显降低(P=0.01)。见表3、4。

疗效化疗前化疗后Z值P值CR+PR(n=66)0．88±0．301．00±0．23-3．320．001SD+PD(n=30)0．90±0．180．78±0．16-2．570．01

疗效化疗前化疗后Z值P值CR+PR(n=66)39±2230±14-2．150．031SD+PD(n=30)44±2254±17-2．1140．034

3 讨论

晚期肿瘤患者常伴有不同程度的凝血功能异常，D-二聚体作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志之一，在肿瘤中的作用越来越引起研究者的注意。Ay等[3]检测1178例恶性肿瘤患者血浆D-二聚体水平，结果发现远处转移患者D-二聚体水平明显高于无远处转移者，高D-二聚体水平患者的总生存期缩短，死亡风险升高。单因素回归分析显示D-二聚体水平升高1倍，死亡率增加1.5倍。校正年龄、性别、深静脉血栓后的多因素回归分析显示该相关性更为突出。该研究提示血浆D-二聚体可用于预测肿瘤患者的预后。Tellioglu等[4]对242例接受射频消融治疗的结直肠癌肝转移患者进行研究，多因素分析显示术前D-二聚体水平和癌胚抗原、肝脏肿瘤负荷一样是总生存期的独立预测因子Stender等[5]也对157例无深静脉血栓的结直肠癌患者术前D-二聚体水平和术后1年生存率之间的关系进行了分析。结果显示D-二聚体阳性组是阴性组死亡风险的3.6倍。以上研究结果似乎均提示D-二聚体水平和患者的预后相关。Antoniou等[6]研究发现肺癌患者化疗后完全缓解和部分缓解的患者血浆D-二聚体降低，而化疗后进展的患者D-二聚体水平升高。同样，Yamamoto等[7]对 42例进展或复发的结直肠癌患者的研究也显示血浆D-二聚体水平是死亡率的独立预测因子，且其与化疗疗效明显相关。这似乎提示D-二聚体在肿瘤疗效评价中具有一定作用.

本研究与以上研究结论一致。结果显示晚期结直肠癌患者血浆D-二聚体水平高于健康体检者。化疗有效组血浆D-二聚体水平降低，而无效组D-二聚体水平升高，这似乎说明血浆D-二聚体与肿瘤发展程度及肿瘤负荷有关。放疗后肿瘤缩小者，肿瘤负荷降低，血浆D-二聚体水平降低；放疗后肿瘤增大者，肿瘤负荷增大，血浆D-二聚体水平升高。

恶性肿瘤患者在疾病发展过程中，癌细胞过度增殖可使机体脂质代谢异常活跃，造成体内脂蛋白水平的改变。van Duijnhoven等[8]对来自10个西方欧洲国家的52000参与者的队列研究表明HDL和载脂蛋白A水平和直肠癌发病率具有一定的负相关与此相似，ATBC队列研究表明高HDL水平在一定程度上降低了肿瘤的风险[9]。Abaza等[10]的研究也发现结直肠患者血浆HDL水平明显低于健康对照组。但目前对以上现象的生物学机制尚不明确。有研究者认为HDL可能通过有丝分裂原激活蛋白激酶途径影响细胞周期或调解细胞凋亡，调控细胞因子的生成以及抗氧化等方式在肿瘤的形成中发挥作用[11-13]。本研究发现局部晚期NSCLC患者的HDL水平低于健康体检者，这与以上研究的结论相同。化疗有效组血浆HDL水平升高，而无效组HDL水平继续下降，这似乎说明HDL与肿瘤负荷呈负相关。

脂蛋白(a)结构特点与溶酶原相似，生理功能可能与抑制纤溶酶原活化，参与纤维蛋白溶解和凝血过程调节有关。Yang等[14]发现肺癌患者LP(a)的水平明显高于健康对照组，且Ⅰ～Ⅲ期患者LP(a)水平与分期呈正相关。高艳红等[15]的研究发现肺癌和消化道肿瘤患者的LP(a)水平均明显高于正常对照组。本研究结果显示结直肠癌患者的LP(a)水平较健康体检者明显升高，与以上研究结论相同。化疗有效组LP(a)水平降低，而无效组LP(a)水平升高，这似乎说明血LP(a)与肿瘤发展程度及肿瘤负荷有关。化疗后肿瘤缩小者，肿瘤负荷降低，LP(a)水平降低；化疗后肿瘤增大者，肿瘤负荷增大，LP(a)水平升高。

综上所述，血浆D-二聚体、HDL和LP(a)在晚期结直肠患者的治疗过程中具有重要意义，其高低似乎可以反映肿瘤负荷情况，提示疾病发展。但由于样本数量有限，治疗时间较短，其结论有待进一步扩大样本量和长期随访研究证实。

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ClinicalsignificanceofdetectionofplasmaD-dimerandlipoproteinslevelsbeforeandafterchemotherapyinpatientswithadvancedcolorectalcancer

CAOJunli*,WANGXin*,GAOLiming,etal.*DepartmentofOncology,TheFirstHospitalofQinhuangdaoCity,Hebei,Qinhuangdao066000,China

ObjectiveTo explore the clinical significance of detection of plasma D-dimer and lipoproteins levels before and after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer.MethodsThe plasma levels of D-dimer,high-density lipoprotein (HDL),lipoprotein (a) were detected in 96 patients with advanced colorectal cancer who were subdivided into valid chemotherapy group and invalid chemotherapy group and 112 healthy subjects (control group).These parameters were detected before chemotherapy and 4 treatment courses after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer,and the therapeutic effects were evaluated according to RECIST criterion.ResultsAs compared with those in control group,the plasma levels of D-dimer and LP (a) were significantly increased in patients with advanced colorectal cancer (P<0.01),however,HDL levels were significantly decreased (P<0.01).The plasma levels of D-dimer and LP (a) in valid chemotherapy group were significantly decreased after chemotherapy (P<0.05),however,the levels of HDL were significantly increased (P<0.01).In contrast to that,the plasma levels of D-dimer and LP (a) were significantly increased in invalid chemotherapy group (P<0.05),however,HDL levels were significantly decreased (P<0.01).ConclusionThe plasma levels of D-dimer and lipoproteins may provide basis for evaluating therapeutic effects before and after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer.

colorectal cancer;D-dimer;lipoproteins;chemotherapy

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.04.005

066000 河北省秦皇岛市第一医院肿瘤科(曹军丽、高立明、程少会、付占昭)；河北省秦皇岛市中医医院(王欣)

R 735.3

A

1002-7386(2014)04-0498-03

2013-08-20)