二至丸联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎30例

朱长权 卢殿强

(江苏省淮安市淮阴医院中医肝胆科，江苏 淮安 223300)

方药运用

二至丸联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎30例

朱长权 卢殿强

(江苏省淮安市淮阴医院中医肝胆科，江苏 淮安 223300)

目的观察二至丸联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎(以下简称慢性乙肝)的疗效和不良反应。方法将60例慢性乙肝患者随机分为2组，对照组30例予阿德福韦酯治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上加二至丸，2组均连续治疗144周。观察2组患者在治疗48、96、144周时尿隐血、血肌酐发生情况，比较2组丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率、尿隐血发生率、血肌酐异常率、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)阴转率及阿德福韦酯耐药发生率。结果2组患者均未发现血肌酐升高。治疗组治疗48、96及144周时，ALT复常率均高于对照组同期(P<0.05)；96、144周时，尿隐血发生率低于对照组同期(P<0.05)；治疗期间2组HBV-DNA阴转率及阿德福韦酯耐药发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论二至丸联合阿德福韦酯治疗慢性乙肝不能协助控制病毒复制和防止阿德福韦酯耐药的发生，但可有效提高肝功能复常率和预防阿德福韦酯潜在的肾毒性。

二至丸；抗病毒药；肝炎，慢性；中西医结合疗法

绝大多数慢性乙型病毒性肝炎(以下简称慢性乙肝)患者需长期，甚至终生服用抗病毒药物，因此抗病毒药物的长期有效性和安全性，是临床必须要考虑的因素。阿德福韦酯是临床上常用的抗病毒药物，但一般认为有潜在的肾毒性，且对肝功能复常和病毒复制的抑制不尽如人意。2009-06—2012-06，我们运用二至丸联合阿德福韦酯治疗慢性乙肝30例，并与单纯阿德福韦酯治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 依据2010年中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会制订的“慢性乙型肝炎防治指南”(2010年版)[1]确诊。

1.1.2 纳入标准 ①符合“慢性乙型肝炎防治指南”建议的抗病毒治疗指征，乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性，乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)>1×105拷贝/mL；或HBeAg阴性者，HBV-DNA>1×104拷贝/mL；丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常值上限。②在治疗前，监测患者肝功能、凝血功能及腹部B超12周，观察无向重型肝炎发展趋势，确保治疗依从性良好。

1.1.3 排除标准 合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等病毒感染者；合并脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝病者；合并泌尿系统结石、肿瘤、感染、急慢性肾小球肾炎、肾小管疾病、高血压、糖尿病，因其他疾病长期用药导致肾损害等原发性或继发性泌尿系统疾病者；对阿德福韦酯及二至丸过敏或有禁忌证者；尿隐血≥(+++)者。

1.2 一般资料 全部60例均为我院中医肝胆科门诊患者，随机分为2组。治疗组30例，男23例，女7例；年龄25～57岁，平均(36.7±2.4)岁；病程1～35年，平均(15.2±2.1)年。对照组30例，男21例，女9例；年龄26～61岁，平均(38.7±5.2)岁；病程2～34年，平均(14.3±3.2)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予阿德福韦酯胶囊(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060666)10mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加二至丸 (上海雷允上封浜制药有限公司，国药准字Z31020387) 9 g，每日2次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗144周后统计疗效，治疗期间均停服其他一切保肝降酶抗病毒药物。

1.4 观察指标 观察2组患者在治疗48、96、144周时，ALT、尿隐血、血肌酐、HBV-DNA、阿德福韦酯耐药等项目，比较2组ALT复常率(ALT<40U/L)、尿隐血发生率、血肌酐异常率、HBV-DNA阴转率及阿德福韦酯耐药发生率。观察2组患者服药过程中不良反应。

2 结 果

2.1 病例随访情况 治疗组在96周和144周时分别有1例患者出现阿德福韦酯耐药而脱组，对照组在第96周时有1例出现阿德福韦酯耐药而脱组，144周2例因尿隐血(+++)而脱组。2组脱失病例均不纳入统计。2组患者均未发现血肌酐升高。

2.2 2组ALT复常率比较 见表1。

由表1可见，治疗组治疗48、96及144周时，ALT复常率均高于对照组同期(P<0.05)。

表1 2组ALT复常率比较 例(%)

与对照组同期比较，*P<0.05

2.3 2组尿隐血发生率比较 见表2。

表2 2组尿隐血发生率比较 例(%)

与对照组同期比较，*P<0.05

由表2可见，治疗组治疗96、144周时，尿隐血发生率低于对照组同期(P<0.05)。

2.4 2组HBV-DNA阴转率比较 见表3。

表3 2组HBV-DNA阴转率比较 例(%)

由表3可见，治疗组治疗48、96、144周时，HBV-DNA阴转率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组阿德福韦酯耐药发生率比较 见表4。

表4 2组阿德福韦酯耐药发生率比较 例(%)

组 别n48周96周144周治疗组3001(3．3)2(6．7)对照组3001(3．3)1(3．3)

由表4可见，2组阿德福韦酯耐药均发生在治疗96周时，比较差异无统计学意义 (P>0.05)。

3 讨 论

阿德福韦酯是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在体内代谢为阿德福韦酯二磷酸盐，通过与自然底物脱氧酸腺苷三磷酸竞争及整合到病毒脱氧核糖核酸(DNA)中，从而发挥抗病毒作用。由于其疗效确切，价格低廉，使用方便，临床治疗慢性乙肝应用最为广泛。但其对肝功能复常和病毒复制疗效较差，且有潜在的肾毒性，一定程度上限制了阿德福韦酯的使用。阿德福韦酯较弱而缓慢的抗病毒效应[2]，正如本研究所示，治疗组在服用48、96周及144周时HBV-DNA转阴率分别为33.3%、55.2%、71.4%，对照组分别为26.7%、48.3%、66.7%，从而导致在服用阿德福韦酯治疗中，病情仍持续进展，甚至发生癌变。

中医学认为，乙肝病毒属湿邪范畴，湿邪久困，肝失疏泄，郁而伤阴，久病及肾，日久肝肾阴亏，病势缠绵。二至丸始见于明代医家吴旻辑《扶寿精方》，由女贞子、墨旱莲组成。女贞子位列《神农本草经》上品，是木犀科女贞属植物女贞的果实，味甘苦、性凉，归肝肾经，具有滋补肝肾、益阴养血之功。墨旱莲始出唐《新修本草》，性味甘酸而寒，归肝肾经，甘寒养阴，味酸入肝，能补肝肾之阴。故两药合用，取补益肝肾之功。现代研究认为，二至丸有保肝降酶和抗纤维化作用，二至丸水煎剂能降低血清中ALT及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性，减少肝匀浆中丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活力，对四氯化碳造成的小鼠急性肝损伤具有显著的保护作用[3-4]。本研究运用二至丸联合阿德福韦酯口服，有效的提高了ALT复常率，但对HBV-DNA转阴率和阿德福韦酯耐药发生率无影响，可能是基于二至丸的保肝作用，而非协助抗病毒效应。

阿德福韦酯的潜在肾毒性，有研究认为主要表现在血清肌酐升高和血磷的下降[5-6]。本研究观察到，在60例长期使用阿德福韦酯治疗的患者中，未发现血清肌酐升高，而少数病例出现尿常规异常，以尿隐血为主，主要表现为镜下血尿或轻度蛋白尿，大部分为持续性，尤其以持续性镜下血尿为主，尿沉渣检查红细胞形态均为多形性。目前认为，阿德福韦酯肾毒性的发生主要与肾小管阴离子转运蛋白-1对药物的聚集作用和药物对线粒体的毒性有关。对阿德福韦酯相关肾损害患者肾脏超微结构的研究发现，其近端肾小管线粒体肿大、变形，线粒体数量明显减少，细胞色素C氧化酶缺乏，细胞氧化和呼吸功能丧失[7]。这可能是因为肾小管部位较高浓度的阿德福韦酯抑制肾细胞DNA的合成，导致近曲小管线粒体损耗，线粒体功能明显降低，影响了肾小管的重吸收和分泌功能，严重时可导致肾小管细胞凋亡。闫冰等[8]研究认为，二至丸及其组方药材墨旱莲具有明显的促凝活性，其促凝作用不仅对内源性凝血系统有影响，而且对外源性凝血系统也有比较明显的影响。在Marcellin等[2]研究中，血尿的发生率为17%。本研究观察到，治疗组在治疗48、96及144周时，尿隐血发生率分别为0、3.4%、7.1%，对照组分别为10.0%、20.7%、29.6%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明在使用阿德福韦酯抗病毒治疗的同时，使用二至丸可有效防止镜下血尿的发生，减轻肾毒性。

综上所述，二至丸联合阿德福韦酯治疗慢性乙肝虽不能提高HBV-DNA的转阴率，防止阿德福韦酯耐药的发生，但对肝功能的复常，以及预防阿德福韦酯的肾毒性均有一定疗效，不失为临床治疗慢性乙肝的一种方法。

[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].临床肝胆病杂志，2011，27(1)：113-128.

[2] Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2008，48(3)：750-758.

[3] 闫冰，丁安伟，张丽.二至丸水提物对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用[J].中国实验方剂学杂志，2010，16(14)：131-134.

[4] 闫冰，丁安伟，张丽.二至丸提取物对小鼠四氯化碳急性肝损伤的保护作用[J].中国中药杂志，2010，35(22)：3080.

[5] Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5years[J].Gastroenterology，2006，131(6)：1743-1751.

[6] Izzedine H，Hulot JS，Launay-Vacher V，et al.Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B：two double-blind，randomized，placebo-controlled studies[J].Kidney Int，2004，66(3)：1153-1158.

[7] 王桂爽，蔡皓东.阿德福韦酯和替诺福韦相关性肾小管病[J].药物不良反应杂志，2010，12(1)：31-36.

[8] 闫冰，丁安伟，张丽.二至丸及其组方药味配伍对兔凝血功能的影响[J].中国药房，2010，21(35)：3267-3270.

(本文编辑：曹志娟)

InvestigationofchronicviralhepatitistreatedbycombinationofErzhipillandadefovirdipivoxil

ZHUChangquan，LUDianqiang.

DepartmentofTraditionalChineseMedicineHepatology，HuaiyinHospitalofHuaianCityinJiangsuProvince，Jiangsu，Huai′an223300

ObjectiveTo investigate the effect of chronic viral hepatitis treated by combination of Erzhi pill and adefovir dipivoxil.Methods60cases of chronic viral hepatitis were randomly divided into two groups.30patients in control group were treated by adefovir dipivoxil.30cases in treatment group were treated by combination of Erzhi pill and adefovir dipivoxil.The therapeutic course was 144weeks in two groups.The prevalence of urine occult blood and serum creatinine in two groups were observed in the treatment of 48，96，144weeks.Alanine aminotransferase (ALT) recovery rate，incidence of urine occult blood，serum creatinine abnormal rate，hepatitis b virus DNA (HBV-DNA) negative rate and adefovir resistance incidence were compared in two groups.ResultsThere was no increase of serum creatinine level in two groups of patients.ALT recovery rate of the treatment of 48，96，144weeks in treatment group was higher than that in control group (P<0.05).Incidence of urine occult blood 96and 144weeks in treatment group was lower than that in control group (P<0.05).There was no significant difference between two groups on HBV-DNA negative rate and adefovir resistance incidence (P>0.05).ConclusionCombination of Erzhi pill and adefovir ester on chronic viral hepatitis can′t help control viral replication and prevent adefovir ester resistance，but can effectively improve liver function recovery rate and prevent adefovir ester potential renal toxicity.

Erzhi pill；Antiviral drugs；Hepatitis；Chronic；Combine traditional Chinese and western medicine therapy

朱长权(1972—)，男，副主任中医师，学士。从事中医肝胆科临床工作。研究方向：中医药在肝炎及肝硬化方面的治疗。

R512.620.58

A

1002-2619(2014)12-1812-03

2013-08-20)