静脉注射乳糖酸红霉素联合人免疫球蛋白治疗婴幼儿重症毛细支气管炎临床分析

王建忠 李学超

·论著·

静脉注射乳糖酸红霉素联合人免疫球蛋白治疗婴幼儿重症毛细支气管炎临床分析

王建忠 李学超

目的观察注射用乳糖酸红霉素联合人免疫球蛋白治疗婴幼儿重症毛细支气管炎的临床疗效。方法将78例重症毛细支气管炎患儿随机分为治疗组(n=40)和对照组(n=38)，2组均采用常规综合治疗，治疗组在入院当日在常规治疗基础上加用注射用乳糖酸红霉素和人免疫球蛋白，对2组患儿治疗前后热退、症状、体征恢复正常时间等参数方面予统计学分析。结果治疗组在热退、呼吸促恢复、嗽喘缓解、肺部罗音消失以及需住院时间等方面均小于对照组(P<0.01)。治疗组显效30例(75.0%)，有效9例(22.5%)，无效1例(2.5%)；对照组显效17例(44.7%)、有效14例(36.8%)和无效7例(18.4%)。治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。结论静脉注射乳糖酸红霉素联合人免疫球蛋白治疗婴幼儿重症毛细支气管炎疗效显著，治疗中所有患儿均未出现肝功损害、心律失常、过敏性休克等严重不良反应，尤其是对6个月以内的小婴儿用药亦安全，值得临床推广使用。

注射用乳糖酸红霉素；人免疫球蛋白；重症；毛细支气管炎；婴儿；幼儿

毛细支气管炎是由多种病原体感染后引起的婴幼儿常见的下呼吸道疾病，以2岁下的婴幼儿多见，重症者以1～6个月的小婴儿为主，是一种特殊类型的喘憋型肺炎，其发病原因主要与该年龄段患儿的支气管解剖特点相关[1]。临床上最常见病原体是呼吸道合胞病毒(RSV)。此种疾病的患儿临床表现为发作性阵发性咳喘伴咳后发憋，容易并发酸中毒、脱水、呼吸衰竭、心力衰竭、痰堵窒息等并发症，部分患儿可合并脓毒血症，重者甚至危及生命，目前国内外对该种疾患无特异的治疗方法，临床以对症治疗为主。我院儿科PICU病区对40例重症毛细支气管炎患儿在常规综合治疗基础上，试加用注射用乳糖酸红霉素联合静注人免疫球蛋白的治疗方法，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取秦皇岛市妇幼保健院PICU病区2012年11月至2013年3月诊治的78例重症毛细支气管炎患儿，其中男42例，女36例；年龄1～23个月，平均年龄(10±4)个月；起病至入院时间为1.0～2.5 d，平均(1.7±0.4)d。患儿临床上均有发热、咳嗽、喘息发憋、呼吸急促等表现，双肺以喘鸣音为主，胸片有不同程度的肺气肿、点片影，血气分析存在酸中毒，并发呼吸衰竭47例，心力衰竭26例，严重酸中毒53例，脓毒血症17例。在取得患儿家长同意的前提下，依据患儿住院号最后一位数字是奇数或是偶数随机分为治疗组(奇数)和对照组(偶数)。治疗组40例，其中男23例，女17例；平均年龄(9±4)个月；起病至入院时间(1.5±0.4)d；其中并发呼吸衰竭24例，心力衰竭14例，严重酸中毒28例，脓毒血症10例。对照组38例，其中男19例，女19例；平均年龄(10±5)个月；起病至入院时间(1.8±0.5)d。其中并发呼吸衰竭23例，心力衰竭12例，严重酸中毒25例，脓毒血症7例。2组性别比、年龄、起病持续时间、病情严重程度等方面比较无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准：①患儿临床上均有发热、咳嗽、喘息发憋、呼吸急促等表现，双肺以喘鸣音为主；②年龄低于2岁；③有病毒性呼吸道疾病的征象；④第1次发病；⑤血白细胞总数、分类及C-反应蛋白正常范围内，胸片有不同程度的肺气肿、点片影。

1.2.2 排除标准：排除先天性心脏病、支气管肺发育不良、百日咳、佝偻病、中重度贫血、支气管异物、结核感染、先天性喉喘鸣等可表现为喘憋的疾病。

1.3 治疗方法 入院后2组均给予相同的常规综合性治疗：如清理呼吸道、氧疗、空气加湿、镇静(5%水合氯醛1 ml/kg保留灌肠，最大剂量为10 ml)、抗病毒(利巴韦林 10mg·kg-1·d-1，1次/d)、止咳、化痰、平喘(雾吸布地奈德0.05 mg·kg-1·次-1，2次/d)等。对并发呼吸衰竭患儿给予呼吸支持，心力衰竭者予强心(西地兰 0.03 mg/kg，首次)、利尿(速尿0.5 mg/kg)、扩血管(多巴胺 4 μg·kg-1·min-1)等药物处理。治疗组在综合治疗基础上，入院当日即加用注射用乳糖酸红霉素(湖南科伦药业制药有限公司 生产批号：B1104195)20 mg·kg-1·d-1，分2次(间隔8～12 h)静脉滴注10～14 d及人免疫球蛋白(上海生物制品研究所有限责任公司，生产批号：201205030)400 mg·kg-1·d-1，连用3 d。乳糖酸红霉素滴注液的配制：先加灭菌注射用水10 ml至0.5 g乳糖酸红霉素粉针瓶中，用力震摇至溶解，然后加入0.9%氯化钠溶液稀释，缓慢静脉滴注，红霉素浓度为1%。

1.4 观察项目 观察2组在热退、咳嗽、喘憋、呼吸急促缓解、肺部啰音减轻或缓解时间及X线胸片、血气分析恢复等情况以及治疗期间是否出现呕吐、腹泻、皮疹、心律失常等不良反应，并于住院后1、2周分别检测血常规、肝功能、心电图了解血液、肝脏、心脏情况。

1.5 疗效评定标准 治疗7 d后[2]痊愈：体温正常，咳嗽、喘息、发憋及肺部啰音消失，X线胸片示肺透亮度恢复正常，点片、斑片状阴影消失；好转：体温正常，喘息、发憋消失、咳嗽减轻、少许痰及肺部啰音部分吸收，X线胸片示肺透亮度恢复正常，少许点状阴影存在；无效：仍有阵发性咳嗽、喘息及发憋，X线胸片示肺部阴影无明显变化。总有效率=痊愈+好转。

2 结果

2.1 2组治疗后症状和体征比较 治疗组经治疗后与对照组在热退、呼吸困难缓解、喘憋消失、咳嗽缓解、肺部啰音消失时间以及住院天数与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组症状和体征比较

表1 2组症状和体征比较

组别热退呼吸急促缓解喘憋消失血气正常肺部啰音消失胸片吸收住院天数对照组(n=38)2.4±1.52.2±0.83.7±2.38.7±3.57.7±2.811.4±3.610.9±2.6治疗组(n=40)1.7±1.11.6±0.72.8±1.26.9±2.65.7±2.19.5±2.76.6±1.3t值3.422.963.573.795.834.924.33P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

2.2 2组临床疗效比较 治疗组显效率和总有效率与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患儿治疗后疗效比较 例(%)

2.3 不良反应 治疗组出现腹泻7例、呕吐3例，不良反应发生率为25.0%；对照组出现腹泻6例、呕吐5例，不良反应发生率为28.9%，2组不良反应率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组有1例患儿在输注人免疫球蛋白后出现荨麻疹，给予静脉推注地塞米松后症状缓解，2组均无肝功损害、心律失常等不良反应。

2.4 随访 2组患儿均在出院后3个月进行监测肺功能[主要参数为潮气量(TV/kg)，呼吸频率(RR)，达峰容积比(VPEF/VE)，达峰时间比(TPEF/TE)，潮气呼气峰流速(PTEF)，以及50%、75%潮气量时的潮气呼气流速(TEF 50%、TEF 75%)]随访，因随访时间较短，目前未见小儿哮喘发生。

3 讨论

毛细支气管炎在我国北方多发生于冬季和初春，是婴幼儿时期最常见的下呼吸道感染性疾病，以呼吸道合胞病毒感染居多，同时副流感病毒、腺病毒、呼肠病毒、鼻病毒、肺炎支原体也可引起本病，损害病变位于直径在75～300 μm的毛细支气管，故患儿喘憋更著。病毒既可以直接损伤呼吸道上皮组织，又可介导Ⅰ型变态反应[3]，继而产生大量细胞因子和趋化因子，启动机体的免疫应答，因此，毛细支气管炎的许多临床症状表现与气道高反应性有关[4]。越来越多的研究表明，毛细支气管炎的气道分泌物及血液中存在大量的病毒特异性IgE、白介素、白三烯、炎性趋化因子等[5]，这些介质诱发小气道平滑肌收缩、黏膜充血水肿、气道腺体分泌增加，导致毛细支气管阻塞，从而产生明显喘憋和呼吸急促[6]，严重者可合酸中毒、脓毒血症、心力衰竭及呼吸衰竭，重者甚至危及患儿生命，而重症毛细支气管炎患儿因遗传差异至免疫紊乱可能在疾病的发病中占主导地位[7]。由于医学发展的局限，目前对于毛细支气管炎患儿尚没有有效的预防方法。因此根据毛细支气管炎的这一切病理改变以及异常免疫的这些环节，给予减轻气道炎症，解除气管痉挛是临床治疗的关键环节。

乳糖酸红霉素是大环内酯类抗生素的一种，临床应用研究证实其可以应用于任何年龄的儿童，剔除了阿奇霉素应用年龄的局限性，具有安全、低毒的优点，其对细胞很强的穿透作用和维持炎性反应区局部高浓度，并具有对机体免疫紊乱的直接调节作用[8]。具体机制为：(1)可显著升高细胞中cAMP的水平，缩短巨噬细胞和中性粒细胞存活时间，促进细胞钙离子内流，抑制肥大细胞脱颗粒使组胺等致敏物质释放减少；(2)抑制内毒素诱导的一氧化氮产生和一氧化氮合酶蛋白过度表达，抑制Krebs循环，线粒体电子传递链和DNA合成，使喘息患儿外周血单核细胞中Th2类因子的偏移状态得到改善和辅助淋巴细胞(Th2)的过度活化， 促使气道纤毛运动增强，粘膜的粘液分泌减少；(3)降低LPS诱导的COX-2蛋白及中性粒细胞中白细胞粘附分子Mac-1的表达，及对中性粒细胞β2整合素的表达的直接下调作用；(4)白三稀B4(LTB4)是喘息患儿发生气道损害的重要炎性趋化介质之一，乳糖酸红霉素可抑制LTB4的产生，减轻气道的过度反应，从而调节免疫反应，发挥抗炎平喘作用。国外研究的表明，红霉素类药物还可以延缓毛细支气管炎患者呼吸恶化，增加FEV1，提高生命质量，增加肺功能[9]。人免疫球蛋白含有大量高效价的抗体，具有免疫替代、免疫调节的双重治疗作用[10]，是一种具有广谱抗病毒、细菌和其他病原微生物的IgG抗体，易透过毛细血管壁弥散到组织间隙中，能够补充体液免疫抗体，其Fc段可与中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、K细胞等表面的Fc受体结合，封闭单核-巨噬细胞系统作用[11]，发挥其调理作用，同时起到降低患儿血清IgE水平，减轻炎性细胞浸润和抑制毛细支气管炎的Ⅰ型变态反应，具有中和诱发毛细支气管炎的病原体，减轻病原体对毛细支气管的直接损害,同时提高机体免疫力,预防呼吸道反复感染、防止气道的不可逆损伤[12]。亦有研究表明人免疫球蛋白对于防治毛细支气管炎日后发展成哮喘有一定疗效，对于儿童哮喘的早期干预具有临床指导意义[13]。

本组临床观察显示：注射用乳糖酸红霉素联合丙种球蛋白联合治疗毛细支气管炎疗效显著，由于两种制剂在多个环节上迅速控制了各种异常免疫因素及病理改变，同时也具有很好的抗感染作用。本研究治疗组在热退、呼吸急促缓解、喘憋控制、肺部哮鸣音吸收等方面与对照组比较明显缩短，提高了小儿重症毛细支气管炎抢救治愈率，促进病情的恢复，明显缩短了患儿的住院天数，且在应用过程中未见肝功损害、心律失常等严重不良反应，故在重症毛细支气管炎临床治疗中值得推广。但由于人免疫球蛋白价格稍贵，相对对照组治疗费用较高，部分家长无法承担。有研究表明，毛细支气管炎住院患儿日后反复喘息与哮喘的发生率分别为68%和30%[14]，且本研究临床病例较少及随访时间短，尚未统计出静脉注射乳糖酸红霉素联合人免疫球蛋白治疗婴幼儿重症毛细支气管炎的方法是否会降低其发展为小儿哮喘的机率，尚待进一步随访研究。

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2013-09-28)