阿德福韦酯联合拉米夫定对乙肝肝硬化的疗效及血浆内毒素的影响

2014-08-28延喜胜

河北医药 2014年7期

延喜胜

·论著·

延喜胜

目的探讨阿德福韦酯联合拉米夫定对乙肝肝硬化的疗效及血浆内毒素的影响。方法乙肝肝硬化患者80例根据治疗方法的不同分为治疗组与对照组，每组40例，在对症治疗基础上，对照组单用阿德福韦酯治疗，治疗组采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗。结果治疗组与对照组的总有效率分别为95.0%和80.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗前ET检测值对比无明显差异，治疗后都有明显降低(P<0.05)，同时组间对比差异明显(P<0.05)。2组治疗前ALT与AST检测值对比无明显差异，治疗后组内与组间对比都有明显差异(P<0.05)。2组治疗前HA与LN检测值对比无明显差异，治疗后HA检测值组内与组间对比都有明显差异(P<0.05)，而LN检测值对比无明显差异(P>0.05)。结论内毒素血症与乙肝肝硬化病情发生与发展相互影响，阿德福韦酯联合拉米夫定的应用能有效通过降低血浆内毒素含量来提高治疗疗效与改善肝功能。

阿德福韦酯；拉米夫定；乙肝肝硬化；血浆内毒素

乙肝一直是我国感染率较高的疾病，我国大约有10%的人群为乙肝病毒携带者，不过大部分患者可以自身产生抗体，而抵抗力低和免疫系统不健全的患者则会变成慢性感染[1]。在乙肝病毒的清除期，机体清除病毒与病毒免疫逃逸进行反复较量，导致肝脏反复炎症与纤维化修复，最终肝脏纤维化逐渐形成肝硬化[2，3]。乙肝肝硬化是肝炎中最严重，最凶险的一种临床类型，乙肝肝硬化是病毒性肝炎死亡的重要原因，由于其病情重，并发症多，治疗难度极大，日益受到重视[4]。研究资料表明，机体对肝炎病毒的免疫应答、非特异性免疫反应、内毒素血症及肝脏再生抑制因子等均是诱发乙肝肝硬化的重要因素[5]。其中内毒素能直接参与肝损伤的发生，使肝细胞损害和免疫细胞功能低下，同时内毒素能诱导产生大量细胞因子，参与肝脏诸多病理过程[6]。在治疗中，需要最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化的发生[7]。当前对乙肝肝硬化的患者临床更多选择核苷类药物治疗，其中最基本的联合用药就是拉米夫定+阿德福韦酯的联合用药[8]。本文为此具体探讨了阿德福韦酯联合拉米夫定对乙肝肝硬化的疗效及血浆内毒素的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2010年10月至2012年10月收治的乙肝肝硬化患者80例，纳入病例标准：符合乙肝肝硬化诊断标准；HBeAg(-)、PCR HBV- DNA>104拷贝/ml；肝功能分级为B级和C级；半年内未用任何抗乙肝病毒药物和(或)免疫调节剂；血内毒素浓度>0.1 EU/ml；自愿参加病例观察。其中男48例，女32例；年龄22～59岁，平均年龄(45.6±12.8)岁；病程3个月～5年，平均(1.56±0.25)年；临床表现(可兼有)：腹胀78例，腹泻12例，发热33例，腹痛28例，发热33例。肝功能：B级15例，C级65例。根据治疗方法的不同分为治疗组与对照组，每组40例，2组的性别比、年龄、病程、肝功能与临床表现对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 2组都常规给予综合治疗，包括应用护肝药物，根据临床表现给予利尿剂、人血白蛋白或血浆、抗感染治疗治疗。然后对照组给予阿德福韦酯(葛兰素史克公司生产，国药准字H20050803)口服，10 mg/d，1次/d，晚饭前口服。治疗组在对照组治疗的基础上给予拉米夫定(葛兰素威康公司，国药准字H20103152)每次100 mg，晚饭前口服。2组都治疗2个月。

1.3 疗效标准显效：治疗后主要症状、体征较治疗前减轻75%以上，HBV-DNA 转阴，肝功能正常。有效：治疗后主要症状、体征较治疗前减轻50%～75%左右，HBV-DNA 转阴，肝功能有所恢复。无效：未达到上述标准或更加恶化。

1.4 标本采集与检测所有患者于入院后次日于治疗后当前用10 ml注射器抽取空腹静脉血，留2 ml置于无热原的肝素管中，5 000 r/min，离心5 min，取血浆置于-20℃冰箱保存，内毒素(Endotoxin，ET)的检测采用偶氮显色法，试剂盒购自上海医学化验所。

同期采用同样方法采集同一批血样分离血清，采用日立7060全自动生化分析仪检测相关血清肝纤维化指标，包括透明质酸(HA)和层粘连蛋白(LN)等指标。血清肝功能相关指标(转氨酶，ALT/AST)的检测也采用日立7060全自动生化分析仪检测。所有指标在同一科室由同一批人进行检测。

2 结果

2.1 疗效比较治疗后经过观察，治疗组与对照组的总有效率分别为95.0%和80.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 n=40，例

2.2 ET变化比较 2组治疗前ET检测值对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后都有明显降低(P<0.05)，同时组间对比差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后ET检测值变化比较

组别治疗前治疗后t值P值治疗组0.54±0.120.41±0.083.152<0.05对照组0.53±0.180.25±0.057.586<0.05t值0.2565.962P值>0.05<0.05

2.3 转氨酶指标变化比较 2组治疗前ALT与AST检测值比较无明显差异(P>0.05)，治疗后组内与组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后转氨酶变化比较

组别ALT治疗前治疗后t值P值AST治疗前治疗后t值P值治疗组128±1625±1016.251<0.0585±3126±99.521<0.05对照组126±547±49.521<0.0584±3336±127.547<0.05t值0.3254.3620.4893.688P值>0.05<0.05>0.05<0.05

2.4 肝纤维化指标比较 2组治疗前HA与LN检测值比较无明显差异(P>0.04)，治疗后HA检测值组内与组间比较都有明显差异(P<0.05)，而LN检测值比较无明显差异(P>0.05)。见表4。

3 讨论

当前乙肝病毒感染在全球流行广泛，而中国是乙肝病毒感染高流行地区，普通人群的乙型肝炎表面抗原(HbsAg)阳性率为8%，这不仅严重威胁人民群众的健康，更造成了巨大的社会与家庭医学保障压力[9]。在乙肝患者中，乙肝病毒的复制不仅与乙肝的进展有着紧密关系，而且与肝硬化的发生直接相关。调查显示，5%左右乙肝患者如果不进行抗病毒治疗，在3年内可进展到肝细胞癌，然后20%～23%的患者会发展为失代偿肝硬化，这从而威胁到患者的生命安全[10]。

表4 2组治疗前后肝纤维化指标对比

组别HA(U/L)治疗前治疗后t值P值LN(g/L)治疗前治疗后t值P值治疗组129±1627±915.892<0.0535.9±1.837.8±1.60.562>0.05对照组122±3347±149.123<0.0535.2±3.037.6±3.00.526>0.05t值0.9854.8550.1560.098P值>0.05<0.05>0.05>0.05

乙肝肝硬化的发病机理错综复杂，它的发生发展往往是多因素相互作用的结果。从进程上来说，乙肝肝硬化是乙型肝炎病毒引起的肝细胞炎症、变性坏死，肝内纤维化，肝细胞再生结节形成为特征的慢性肝病[11]。临床以肝功能损害、门静脉高压为主要表现，晚期常出现腹水、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症。如果积极开始抗病毒治疗，不仅可以延缓疾病进展，而且可以使18.8%的早期肝硬化完全逆转，摘掉肝硬化的帽子[12]。

在治疗药物选择中，阿德福韦酯的应用是标准用法，其能有效抑制肝炎病毒 DNA复制，促进转氨酶复常、改善肝组织炎症坏死和肝纤维化，同时阿德福韦酯治疗过程中病毒变异的发生率很低。也有学者的研究表明拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病毒感染所致严重失代偿肝硬化，可迅速使患者血清乙型肝炎病毒-DNA降至检测水平以下，大多数患者的临床、肝功能显著改善，肝脏失代偿和肝癌的发生率降低[13]。不过由于肝硬化的准种的复杂性，也就是病毒很复杂，容易发生耐药，即使应用最强效的抗病毒药物也难以避免耐药的发生，因此这个时候需要用联合治疗的手段减少耐药。联合治疗起到覆盖多重耐药位点的作用，防止耐药。本文治疗组与对照组的总有效率分别为95.0%和80.0%，组间对比差异明显(P<0.05)。2组治疗前ALT与AST检测值对比无明显差异，治疗后组内与组间对比都有明显差异(P<0.05)。2组治疗前HA与LN检测值对比无明显差异，治疗后HA检测值组内与组间对比都有明显差异(P<0.05)，而LN检测值对比无明显差异。符合联合用药能有效提高治疗疗效与改善肝功能。

内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖成分，正常机体肠腔内含有大量细菌及内毒素。当机体受到创伤、感染、放化疗和接受长期传统的肠外营养时，肠粘膜有可能发生通透性增高，导致内毒素移位，从而检测值增加[14]。并且肝硬化患者存在门脉高压症，使得肠黏膜的机械屏障作用下降，内毒素吸收增加，造成内毒素血症。并且肝硬化患者的相关细胞功能受损，内毒

素结合能力显著降低，血内毒素水平升高。在动物实验中，有学者采用致死量的内毒素攻击大鼠后，肝脏早期均表现为凋亡特征，晚期表现为凋亡和广泛的细胞坏死[15]。本文两组治疗前ET检测值对比无明显差异，治疗后都有明显降低(P<0.05)，同时组间对比差异明显(P<0.05)。

总之，内毒素血症与乙肝肝硬化病情发生与发展相互影响，阿德福韦酯联合拉米夫定的应用能有效通过降低血浆内毒素含量来提高治疗疗效与改善肝功能。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.019

718000 陕西省榆林市第一医院消化内科

R 512.62