HO-1、CYFRA21-1对食管癌的诊断价值以及对放化疗疗效的评估

黄金娜 王献伟 王爱玲

·论著·

HO-1、CYFRA21-1对食管癌的诊断价值以及对放化疗疗效的评估

黄金娜 王献伟 王爱玲

目的通过联检血红素加氧酶-1(HO-1)及细胞角蛋白19片段( CYFRA21-1) 的含量，观察其对食管癌患者的临床诊断价值以及对放化疗疗效预后价值。方法124 例食管癌患者、28 例正常人血清样品用酶免疫分析系统测定HO-1及CYFRA21-1 的含量。结果与正常人血清相比，食管癌患者血清HO-1 及CYFRA21-1 含量明显升高，两项标志物阳性检出率分别为29.0%和39.5%，两者联检阳性率为51.6%。并且随着食管癌疾病进程的增加，HO-1 以及CYFRA21-1 的阳性率随之增高。食管癌患者血清HO-1、CYFRA21-1 含量在放化疗后与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05) 。结论HO-1与CYFRA21-1测定对食管癌患者疾病进展诊断具有一定的临床价值，两者联合检测不仅可提高食管癌鳞癌的阳性诊断率，对食管癌患者的放化疗疗效、预后也具有重要价值。CYFRA21-1可能是一个明确的独立预测因子针对食管癌放疗敏感性。

食管癌；HO-1；CYFRA21-1；放化疗

食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。在过去的几年间，食管癌这种疾病相关的治疗模式已发生了重大变化，如外科手术联合化疗和/或放射治疗。此外，据我们所知，尽管同一阶段的疾病，大多数患者都有不同生存期。因此，未来的研究应该集中在利用分子生物标志物来预测患者的生存率并选择那类病人将受益于具体的治疗，包括化疗。分子生物学的发展，肿瘤标志物是越来越广泛的应用。不同的肿瘤标志物已经应用于临床，它们对化疗或放射敏感性及预后进行了评估[1，2]。在这项研究中，我们以28例正常人血清作对照分析了HO-1、CYFRA21-1在食管癌患者治疗前后的意义，虽然CYFRA21-1常用的各种诊断肿瘤，但HO-1与CYFRA21-1相结合的预测食管鳞癌等恶性肿瘤的临床疗效至今鲜有报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 食管癌组:石家庄市第一医院2010至2012年收治的患者，共124例，男81例，女43例；年龄37～79岁，平均62 岁。所有入选患者经病理确诊，均为鳞状细胞癌。Ⅰ期11例，Ⅱ期54 例，Ⅲ期46例，Ⅳ期13例。对照组:共28例，男16例，女12例，来自本院志愿者和健康体验人员，且在年龄和性别比方面与食管癌组无可比性。

1.2 方法

1.2.1 所有患者均具有明确的放化疗指证，用5-氟尿嘧啶和顺铂联合放疗治疗。化疗和放疗开始在同一天。所有患者共接受2 Gy/次共60 Gy辐射剂量，使用适形放疗或集中放射治疗。顺铂25 mg·m-2·d-1连续静脉滴注3 d，5-氟尿嘧啶750 mg·m-2·d-1连续静脉滴注5 d。2个周期的化疗间隔4周，放疗在化疗期间同步完成。

1.2.2 标本采集: 患者在放化疗前后采集抗凝全血4 ml。

1.2.3 检测方法: 采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定血清HO-1、CYFRA21-1。试验用美国伯乐 680 ELX-800 酶标仪测定样品，每次用2个不同浓度的质控。

1.2.4 阳性判断标准: HO-1 >0.312 ng/ml，CYFRA21-1>3.3 ng/ml。

1.3 食管癌影像分期标准[2]Ⅰ期仅为腔内肿块，管壁厚度<5 mm，无狭窄，肿瘤未侵及管壁全周；Ⅱ期管壁厚度>5 mm，管腔狭窄或肿瘤累及管壁全周；Ⅲ期管壁出现增厚，侵犯周围组织，无远处器官或淋巴结转移。

1.4 统计学分析 应用SPSS 11.0统计软件，患者放化疗前后血清HO-1、CYFRA21-1阳性率与对照组比较，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HO-1、CYFRA21-1及HO-1 联合CYFRA21-1 检测在食管癌患者中的阳性率比较 HO-1 联同CYFRA21-1检测阳性率明显提高，达到51.6%。见表1。

表1 HO-1、CYFRA21-1、HO-1 联合CYFRA21-1测定在食管癌患者中的阳性率比较 n=124，例

2.2 HO-1、CYFRA21-1检测在食管癌中的阳性率与临床影像分期之间的关系 见表2。

表2 HO-1、CYFRA21-1 的阳性率与影像分期的关系 例(%)

2.3 对照组与食管癌组在放疗前后血清HO-1、CYFRA21-1的变化 见表3。

表3 对照组与食管癌组在放疗前后血清HO-1、CYFRA21-1 的变化比较 例(%)

3 讨论

食管癌是全球第四大最常见的癌症之一，在中国超过90%食管癌是鳞状细胞癌。在过去的四年，食管癌的治疗模式已发生了重大变化，如外科手术联合化疗和/或放射治疗。研究表明，明确肿瘤临床分期而采取不同的治疗方案对肿瘤的预后有较大的关系[3]。此外，据我们所知，尽管同一阶段的疾病，大多数患者都有不同预后。因此，未来的研究应该集中在利用分子生物标志物来预测患者的生存率并选择不同病人将受益于不同的治疗，包括放化疗。肿瘤相关蛋白能分泌到癌症患者的外周循环，可以通过蛋白质检测进行分析。外周血清检测是非侵入性的诊断工具，通常被用于筛选癌症和预测治疗的疗效的一个指标。虽然分子标记和基因表达可能在预测中起着越来越重要的作用，临床预测因素的重要性，如CYFRA21-1和HO-1水平，不应被忽视。CYFRA21-1最常用于肺癌肿瘤的诊断[4-7]，但是HO-1和CYFRA21-1相结合预测食管鳞癌的临床疗效尚未得到很好的阐述。在本研究中表1 结果可以看出，在124 例食管癌患者中，单独检测HO-1 的阳性率仅为29.0%。单独以HO-1 作为肿瘤标志物检测食管癌的发生情况显然不够。CYFRA21-1 的阳性率较HO-1 来说有了显著的提高，其阳性率可以达到39.5%。本研究中HO-1联同CYFRA21-1检测食管癌其阳性率可到51.6%，所以与单一种肿瘤标志物比较，多种肿瘤标志物的联合检测，对食管癌的诊断、远期疗效和预后，更具有临床实用价值[5，6]。

表2 结果显示，HO-1和CYFRA21-1与食管癌的临床分期有着较大的联系，HO-1 在临床Ⅰ～Ⅳ期内的阳性率分别为9.1%、16.7%、34.8%和30.8%;CYFRA21-1在临床Ⅰ～Ⅳ期内的阳性率分别为18.2%、24.1%、32.6%和53.8%。本结果提示，食管癌的临床分期越高，HO-1和CYFRA21-1对食管癌检测的阳性比例亦越高。尤其对于Ⅳ期食管癌患者，CYFRA21-1 的阳性率可达53.8%。HO-1阳性率在食管癌Ⅳ期中阳性率较Ⅲ期有所下降，是因为试剂盒检测敏感度还是由于HO-1在患者外周血表达较低现在还不得而知。

一些研究发现，临床病理因素(尤其是肿瘤标记物)对治疗疗效具有相关性[3-7]。因此，可以确定利用生物标志物来预测对放化疗的疗效和预后的意义。但相关研究结果仍存在争议。因此，我们针对放疗前后血清HO-1 含量与CYFRA21-1 含量做个对比，预测食管鳞状细胞癌患者对放化疗的反应。大多数患者对放化疗治疗非常敏感，但小部分患者可能不适应这种治疗方法。为了提供给患者的个体放化治疗，这将有显着的效益来确定是否该患者适应该治疗方案。表3 的结果可见，食管癌患者在放化射治疗前，血清HO-1 水平与CYFRA21-1 水平均明显高于对照组，并且，在放化疗后这两者的变化都有不同的降低，与对照组相比，食管癌患者的血清HO-1和CYFRA21-1表达水平变化具有统计学意义。因此，连续检测食管癌不同时间段血清HO-1与CYFRA21-1 的变化，不仅对食管癌的诊断具有重要的意义，同时对食管癌的放化疗效果以及预后有着很重要的辅助意义，并且可能作为食管癌诊断重要的肿瘤标志物。

我们的研究有一定固有的局限性。首先，临床分期仅是影像学分期。最值得注意的，有可能是在一些临床病理特征的主观评价观察者间的存在变异。第二，我们的研究结果是基于一个单一机构的经验，需要在大样本研究中得到验证。

总之，我们建议，针对具有明确的放化疗指证食管癌患者，首要预处理临床病理特征及生物标志物，生物标志物CYFRA21-1和HO-1联合检测能够表现出更出色的预测意义。

1 马会敏，金国平，王献伟，等.血红素加氧酶-1基因在三氧化二砷诱导食管癌EC9706细胞凋亡过程中的表达.河南医学研究，2007,16:118-120.

2 董芸，吴国华，韩增伟，等.SCC、CYFRA21-1联检对食管癌的诊断价值以及对放疗疗效评估.放射免疫学杂志，2011,24:387-389.

3 龚磊，龚继芳，张晓东.血清肿瘤标志物在晚期食管癌鳞状细胞癌疗效评价和预后判定中的作用.肿瘤研究与临床，2011,23:216-219.

4 毛友生，张德超，赵晓航，等.食管癌患者血清CEA、SCC和CYFRA21-1含量检测及临床意义.中华肿瘤杂志，2003,25:457-460.

5 Ychou M, Khemissa-Akouz F, Kramar A, et al.Comparison of serum CYFRA21-1 and SCC in the diagnosis of squamous cell esophageal carcinoma.Bull Cancer, 2001, 88:1023-1027.

6 Kawaguchi H,Ohno S,Miyazaki M,et al.CYFRA21-1 determination in patients with esophageal squamous cell carcinoma:clinical utility for detection of recurrences.Cancer, 2000,89:1413-1417.

7 黄子初，蒲荣.血清CEA、SCC和CYFRA21-1在食管癌早期诊断中的应用价值.当代医学，2011,17:115-116.

项目来源：河北省医学科学研究重点课题(编号：20120447)

050071 石家庄市，河北省医学情报所(黄金娜)；河北省石家庄市第一医院(王献伟、王爱玲)

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.009

R 735.1

A

1002-7386(2014)07-0988-03

2013-11-20)