聚乙二醇干扰素α—2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察

韩思源+荣光+王燕

【摘要】 ；目的 ；探讨聚乙二醇干扰素α-2a （Peg-IFNα-2a）联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）疗效的观察。方法 ；147例慢性乙型肝炎患者分为三组， 阿德福韦酯组、聚乙二醇干扰素α-2a组及联合组， 对比分析在治疗24、36、48周时各组HBV-DNA转阴率、转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率和HBsAg转阴率差别。结果 ；在治疗第24周， 联合组患者HBV-DNA下降幅度log（3.56±1.16）明显高于另两组（P<0.05）。在36、48周时， 联合组在转氨酶复常率、HBsAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率和HBV-DNA转阴率对比另两组差异有统计意义（P<0.05）。结论 ；聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα）联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎优于单一用药。

【关键词】 ；慢性乙型肝炎；聚乙二醇干扰素α-2a；阿德福韦酯

Therapeutic effect of pegylated interferon alpha-2a combined with adefovir dipivoxil in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B ；HAN Si-yuan， RONG Guang， WANG Yan.Dongguan Shilong Peoples Hospital Affiliated to South Medical University，Dongguan 523321， China

【Abstract】 ；Objective ；To observe the clinical effect of pegylated interferon alpha-2a（Peg-IFN α-2a） combined with adefovir dipivoxil （ADV） in the treatment of HBeAg-positive CHB. Methods ；Divided 147 cases of HBeAg-positive CHB patientsinto three groups： ADV monotherapy group， Peg-IFN α-2a group and combination therapy group. All patients were treated for 48 weeks.The HBsAg negative conversion rates， HBeA/anti-HBe seroconversion rates， the ALT normalization rates and HBV DNA inhibition rates were evaluated on week 24， 36， 48 respectively. Results ；HBV-DNA inhibition rates in combination group was significantly decreased compared with ADV group and Peg-IFN α-2a group at 24th week（P<0.05）. The HBsAg negative conversion rates， HBeAg/anti-HBe seroconversion rates and HBV DNA inhibition rates in combination group were statistically significant compared with the other two groups（P<0.05）. Conclusion ；Efficacy of pegylated interferon α-2a combined with adefovir dipivoxil therapy is superior than monotherapy in the HBeAg-positive CHB.

【Key words】 ；Chronic hepatitis B； Pegylated interferon α-2a； Adefovir dipivoxil乙型肝炎是由HBV引起的严重危害人民健康的常见传染病， 可引起肝脏炎症和纤维化， 若不进行及时、规范的治疗， 严重者可发展成肝硬化甚至肝癌[1]。本研究中， 作者尝试选择聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷类似物阿德福韦酯（ADV）进行联合治疗， 探讨是否能提高其治疗效果， 以期为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗提供参考意见。

1资料与方法

1. 1 ；一般资料 ；选择2008年6月～2013年11月在本院的CBH门诊和住院病例共147例， 诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[2]。入选前近1年来未给予任何抗病毒治疗， 治疗前均为乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）和核心抗原（HBcAb）阳性并伴血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）波动性升高（>80 U/L）超过半年， 但低于400 U/L， 血清HBV-DNA水平介于1×105～1×108拷贝/ml。所有患者均签署慢性乙型肝炎抗病毒治疗知情同意书。

1. 2 ；分组与用药 ；干扰素组给予聚乙二醇干扰素α-2a （商品名：派罗欣， 上海罗氏制药有限公司生产）治疗， 180 μg， 皮下注射， 1次/周；阿德福韦酯组给予阿德福韦酯片（商品名：贺维力， 葛兰素史克制药有限公司生产）100 mg， 1次/d；联合组给予聚乙二醇干扰素α-2a， 180 μg皮下注射， 1次/周， 同时给予阿德福韦酯片100 mg， 1次/d。endprint

1. 3 ；检测项目

1. 3. 1 ；肝功能检测ALT、AST、TBIL等项目， 标本为清晨空腹静脉血血清， 采用OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪及其配套试剂检测。

1. 3. 2 ；HBsAg、HBeAg和HBeAb检测采用罗氏公司E-170电化学发光检测仪及其配套试剂进行检测， 检测标本为静脉血血清。

1. 3. 3 ；HBV-DNA检测采用美国ABI免疫荧光定量PCR检测仪， 应用实时荧光定量PCR法检测， 检测标本为静脉血清， 检测下限为500 copies/ml。

1. 4 ；统计学方法 ；使用SPSS17.0统计软件进行统计分析， 计量资料采用均数±标准差（ x-±s）形式表示， 实施t检验；计数资料实施χ2检验， P<0.05表示差异有统计学意义。

2 ；结果

2. 1 ；三组患者在人口学资料、感染病程、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、既往治疗史、HBV-DNA水平、ALT、TBIL等方面， 差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。

2. 2 ；三组疗程第24周时的疗效比较 ；24周时三组转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率等差异无统计学意义（P>0.05）， 联合组患者的血清HBV-DNA复制水平得到了显著的抑制， HBV-DNA下降幅度明显高于另两组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 ；三组疗程第36周时疗效比较 ；联合组对比干扰素、阿德福韦酯组在转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 ；两组疗程第36周时疗效比较[n（%）]

组别 转氨酶复常率 HBeAg转阴率 HBV-DNA转阴率

干扰素 35（71.4）

15 （30.6） 30（61.2）

阿德福韦酯 34（67.3） 13 （26.5）

29 （59.2）

联合组 41（83.7）a 20（40.8）a 36（73.5）a

注：与干扰素组、阿德福韦酯组比较， aP<0.05

2. 4 ；三组疗程第48周时疗效比较联合组对比干扰素、阿德福韦酯组在转氨酶复常率、HBsAg转阴率、HBeAg/ HBeAb转换率、HBV-DNA转阴率差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 ；两组疗程第48周时疗效比较[n，（%）]

组别 转氨酶

复常率 HBeAg/ HBeAb

转换率 HBV-DNA

转阴率 HBsAg

转阴率

干扰素

阿德福韦酯

联合组 41（83.7）

39（79.6）

47（95.9）a 19（38.8）

17（34.7）

25（51.0）a 36（73.5）

34（69.4）

46（93.9）a 2（4.17）

0（0.00）

4（8.16）a

注：与干扰素组、阿德福韦酯组比较， aP<0.05

2. 5 ；不良反应 ；聚乙二醇干扰素α-2a治疗第1周， 大多数患者有不同程度的流感样症状， 发热， 给予对症治疗可耐受；有11例外周白细胞和中性粒细胞减少 （服升白细胞药后， 继续治疗）；5例有脱发现象。给予阿德福韦酯治疗过程中， 没有出现明显不良反应。

3 ；讨论

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物， 主要为核苷类似物和干扰素类。因核苷类似物的疗程不确定， 一般要应用几年以上甚至需要终生用药， 而且停药以后HBV-DNA容易反弹， 部分可出现耐药；聚乙二醇干扰素是一种广谱抗病毒剂， 并不直接杀伤或抑制病毒， 而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白， 从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力， 从而起到免疫调节作用， 并增强抗病毒能力。目前， 联合抗病毒治疗成为临床研究的热点之一[3]。阿德福韦酯是通过和病毒逆转录酶的自然底物d-ATP竞争结合相同的结合位点， 掺杂到HBV的DNA链上， 终止DNA链延伸和病毒的复制， 对慢性乙型肝炎病毒有显著的抑制作用。它与干扰素具有不同的作用机制， 理论上存在协同作用[4]。

本研究联合聚乙二醇干扰素α-2a 联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎， 观察其临床疗效， 结果提示三组治疗24周后， 转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率等差异无统计学意义（P>0.05）， 但联合组患者的血清HBV-DNA复制水平得到了显著的抑制， HBV-DNA下降幅度明显高于另两组。随着时间延长， 在36周时联合组对比干扰素、阿德福韦酯组在转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率差异有统计学意义（P<0.05）。在各组疗程第48周时疗效比较联合组对比干扰素、阿德福韦酯组在转氨酶复常率、HBsAg转阴率、HBeAg/ HBeAb转换率、HBV-DNA转阴率差异有统计学意义（P<0.05）。本研究表明两药联合治疗能明显增加HBV-DNA的抑制效果， 同时促进肝细胞修复方面效果明显、HBeAg/ HBeAb转换率、HBsAg转阴率也有明显的增加， 并且未出现明显不良反应。表明两药起到协同作用， 也更接近临床的要求。但不同的HBV基因型对干扰素抗病毒疗效不同， 对干扰素的治疗反应A型优于D型， B型优于C型；治疗后的持久反应， A型优于D型[5]， 不同的基因型对于联合抗病毒是否有不同的疗效仍需进一步研究， 何时停药以及停药后持久反应如何仍是进一步研究的课题， 还须通过增加样本例数、多中心研究和延长随访时间来探索。

参考文献

[1] 于桂红.阿德福韦酯抗病毒研究进展.中国实用医药， 2013， 8（12）：241-242.

[2] 贾继东， 李兰娟. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）. 临床肝胆病杂志， 2011， 27（1）： 113-128.

[3] 王春娟. 恩替卡韦抗病毒研究进展.中国实用医药， 2013， 8（12）： 239-240.

[4] 王美泽.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展.右江民族医学院学报， 2010， 32（05）：771-772.

[5] Halfon P， Bourliere M， Pol S， et al. Multicentre study of hepatitis B virus genotypes in France： correlation with liver fibrosis and hepatitis B e antigen status. J Viral Hepat， 2006， 13（5）： 329-335.

[收稿日期：2014-04-05]endprint