水促进水杨醛与活泼亚甲基化合物的反应研究

， ，凤双，

(浙江工业大学 绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地，浙江 杭州 310014)

近年来，随着绿色化学的深入研究，越来越多的科学家将有机合成研究重点放在对环境无污染的绿色合成研究上[1-2].无毒试剂、溶剂、催化剂的应用甚至是无溶剂反应的开发成为研究的热点[3-5].将水作为溶剂或无溶剂的反应在很多有机合成上得到成功的应用[5-7].无溶剂高频振荡的方法在氨基的保护[8]，Michael加成反应[9]，羟醛缩合[10]，Suzuki偶联[11-12]等取得了很好的结果.同样，以水作为有机反应溶剂的绿色合成已有很多文献报道，例如Knoevenagel缩合反应[13]，Combes反应[14]，Michael加成反应[15]，Reformatsky反应[16]，Diels-Alder反应[17]等等.

水杨醛与活泼亚甲基的反应是一类比较重要的反应，在不同的条件下可以得到不同的产物[18].作为合成苯并吡喃环的重要方法之一，近年来已有多篇文献对其进行报道[19-21].然而这些反应通常是在有机溶剂中进行，对环境存在一定程度的污染.史达清团队成功报道了一系列水相中合成色烯衍生物的反应[22-23]，但仍然存在不足之处，如反应时间过长、催化剂价格昂贵、后处理繁琐等.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

TLC板用硅胶GF-254(青岛海洋化工制)；高频振动仪采用德国RetschMM-301；泰克熔点仪；核磁共振氢谱采用Bruker-AV-400(400 MHz)核磁共振仪测定，溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS).水杨醛、氰乙酸乙酯和丙二腈均为市售的分析纯试剂.

1.2 水杨醛和氰乙酸乙酯多步加成反应

10 mL的圆底烧瓶中加入1 mmol水杨醛Ⅰ，2 mmol氰乙酸乙酯Ⅱ,5%～10%当量的无机碱和1 mL的水，在室温下搅拌1～5 min，析出大量白色固体，过滤，水洗，少量乙醇洗得到化合物Ⅲ.

Ⅲ:Yield 92.7%,mp 140～141 ℃,reported[24]139 ℃.1H NMR(CDCl3):δ=7.26～7.07(m,4H,ArH),6.49(brs,2H,NH2),4.72(d,J=3.6 Hz,1H),4.23～4.28(m,4H,2OCH2),3.97(d,J=3.6 Hz,1H),1.36～1.27(m,6H,2CH3).

1.3 水杨醛和丙二腈多步加成反应

在10 mL反应器中加入1 mmol水杨醛Ⅰ，2 mmol丙二腈Ⅳ，10%当量的无机碱和1 mL的水，高频振荡20～60 min，过滤，水洗，得到粗产品，采用薄层层析法分离得到化合物Ⅴ，展开剂的比例是V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶4.

Ⅴ:Yield 70.8%,mp 151～152 ℃,reported[25]150～153 ℃.1H NMR(CDCL3):δ=6.9～7.7(m,4H,ArH),6.76(brs,2H,NH2),4.79(d,J=3.5 Hz,1H,CH),4.58(d,J=3.5 Hz,1H,CH).

2 结果与讨论

研究水杨醛和活泼亚甲基氰乙酸乙酯及丙二腈在无机碱催化作用下的反应，分别探讨在水参与和高频振荡条件下的反应情况，考察了不同无机碱以及碱的用量对反应的影响.

首先，我们尝试了水杨醛与氰乙酸乙酯在少量水存在下的反应.水杨醛Ⅰ和两当量的氰乙酸乙酯Ⅱ在催化量无机碱作用下，在水中室温搅拌1～2 min，产生大量的白色沉淀即得到化合物Ⅲ.考察了不同的无机碱及碱的用量对该反应的影响，结果如表1所示.

表1 不同碱对水杨醛和氰乙酸乙酯的反应的影响

水杨醛和氰乙酸乙酯反应式为

由表1可以看到：实验室常用的无机碱都可以催化该反应且都能得到较高产率，通过生成固体的量判断反应是否完成；表1中的1,2,3,5,7,8,9,10,11行，当不同碱当量比都为10%，原料全部反应完全时，弱碱所需要的时间较长，得到的产率较高，相比较而言，大部分强碱所需的时间较少，但收率会有少量的降低，同时得到的产品相对较黄，可能是由于强碱会导致副产物增加，弱碱NaHCO3和KF的收率相对其它碱收率较低.NaOAc和NH4OAc虽然收率较高，但相对反应时间需要一定的延长，而且产物性状和处理相对要困难一些.同时我们选择Na2CO3作为催化剂，考察不同催化量的Na2CO3对反应的影响.表1中的4,5,6行，Na2CO3的量增加或减少产物Ⅲ的收率都略有降低，10%当量的碳酸钠的收率为92.7%.

我们考察了高频振荡条件下水杨醛和活泼亚甲基反应.从表1的结果中看出：10%当量的KF，Na2CO3，NaOAc和NaOH都能以较高的收率得到产物Ⅲ.选择催化效果较好的KF，Na2CO3和NaOH作为无机碱，原料比n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)=1∶2，采用高频振荡的方法考察水杨醛与氰乙酸乙酯的反应，结果见表2.从表2可以看到：催化剂碱性强弱对反应产率有较大影响，碱性最强的NaOH催化该反应只需20 min，产率可达到79%；用弱碱催化该反应时，反应时间虽然加长，产率仍较低，可见NaOH的催化效果最好.

表2 高频振荡下水杨醛与氰乙酸乙酯的反应

实验又尝试水杨醛与丙二睛在以KF，Na2CO3和NaOH作催化剂的高频振荡反应，在原料比n(Ⅰ)∶n(Ⅳ)=1∶2，反应时间为20～60 min，得到产物Ⅴ，结果见表3.使用不同的催化剂，该反应的收率随着催化剂的碱性增强而提高，而且反应时间也相对更少，可见NaOH对于该实验来说是一种较好的催化剂.

表3 高频振动下水杨醛与丙二腈的反应

在高频振荡条件下的水杨醛和丙二腈反应式为

同时，我们还考察了取代水杨醛与丙二腈在高频振荡条件下的反应。在原料比n(Ⅵ)∶n(Ⅳ)=1∶2，反应时间为30～90 min，高频振荡下可以得到化合物Ⅶ，结果见表4. 从表4可以看出: 由于在水杨醛上对位上引入了给电子基团甲氧基使其反应活性降低， 相同条件下，产物的收率有一定的降低，在碱性较强的NaOH作用下，高频振荡反应30 min，产物Ⅶ的收率也只有52.2%。

表4 高频振荡下对甲氧基水杨醛与丙二腈的反应

在高频振荡条件下的甲氧基水杨醛与丙二腈的反应式为

该反应是个多步反应，该反应的机理可能是先在碱的作用下水杨醛和氰乙酸乙酯缩合环化得到亚胺香豆素中间体Ⅵ，然后再在碱作用下与另外一分子氰乙酸乙酯Michael加成反应即得产物Ⅲ，反应机理为

从以上结果可以看出：我们实现了在水中以及高频振荡条件下的水杨醛与活泼亚甲基的反应.在水中，催化量的碱参与反应，以较高的收率(>90%)得到产物.同样在高频振荡下也实现了该反应，以中等收率得到了化合物Ⅲ和Ⅴ.

3 结 论

水参与与有机溶剂参与的该反应相比，水促进的水杨醛和氰乙酸乙酯的多步加成反应与之前报道的相比，收率更高(>90%)，反应时间更短(1～5 min)，反应操作简单，此反应产物仅需要通过简单的抽滤分离就可以得到.该方法具有操作简便、产率高和环境友好等特点，是一种高效、洁净、简便的合成化合物Ⅲ和Ⅴ的方法.但是该方法也存在一定的缺陷，底物不能进行扩展，只适用于这两个底物，适用范围太小.

参考文献：

[1] ZHAO Sheng-ying, CHENG Jian, SHAO Zhi-yu. Pd/C catalyzed Suzuki coupling reaction of sodium tetraphenylborate and p-bromobenzoic acid-introduce a green organic chemistry experiment for undergraduate students[J]. Gangzhou Huagong,2013,41(3):191-192.

[2] YOUNG J L, PEOPLES R. Confchem conference on educating the next generation: green and sustainable chemistry-education resources from the ACS Green Chemistry Instiute[J]. Journal of Chemistry Education,2013,90(14):513-514.

[3] MASHKOURI S, NAIMI-JANAL M R. Mechanochemical solvent-free and catalyst-free one-pot synthesis of prano[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones with quantitative yields[J]. Molecules,2009,14(1):474-479.

[4] 来虎钦，黎金平，郭建敏，等.2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的绿色合成[J].浙江工业大学学报，2009,37(3)：267-270.

[5] 马淳安,周晓波.乙醇钛的绿色电化学合成研究[J].浙江工业大学学报,2009,37(3):259-262.

[6] SANJAY P, DAS A R. Dual role of the polymer supported catalyst PEG-OSO3H in aqueous reaction medium:synthesis of highly substituted structurally diversified coumarin and uracil fused spirooxindoles[J]. Tetrahedron Letter,2013,54(9):1149-1154.

[7] GUO Hai-xin, LIAN You-fen, YAN Lu-lu. Cellulose-derived superparamagnetic carbonaceous solid acid catalyst for cellulose hydrolysis in an ionic liquid or aqueous reaction system[J]. Green Chemistry,2013,15(8):2167-2174.

[8] KAUPP G, NAIMI-JAMALM R, STEPANENKO V. Waste-free and facile solid-state protection of diamines, anthranilic acid, diols and polyols with phenylboronic acid[J]. Chemistry-A European Journal,2003,9(17):4156-4161.

[9] LI Yu-jin, CAO Yong-wen, XU Feng-shuang. Solvent and catalyst free azo-Michael addition under high-speed vibration milling[J]. Science China: Chemistry,2012,55(7):1252-1256.

[10] RODRIGUEZ B,BRUCKMANN A, BOLM C. A highly efficient asymmetric organocatalytic Aldol reaction in a ball mill[J]. Chemistry-A European Journal,2007,13:4710-4722.

[11] BERNHARDT F, TROTZKI R, SZUPPA T. Solvent-free and time efficient Suzuki-Miyaura reaction in a ball mill: the solid reagent system KF-Al2O3under inspection[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry,2010,6(7):1-9.

[12] SCHNEIDER F, ONDRUSCHKA B. Mechanochemical solid-state Suzuki Reactions using an in situ generated base[J]. Chemietry & Sustainability and Enegy & Materials,2008,1:622-625.

[13] AMANTINI D, FRINGUELLIF, PIERMATI O, et al. Water, a clean, inexpensive, and reusable reaction medium: one-pot synthesis of (E)-2-aryl-1-cyano-1-nitroethenes[J]. Green Chemistry,2001,3:229-232.

[14] 李郁锦，夏烈，高建荣.吩嗪类化合物的绿色合成研究[J].浙江工业大学学报，2013,41(3):286-289.

[15] BALLINI R, BOSICA G. The Michael reaction of nitroalkanes with conjugated enones in aqueous media[J]. Tetrahedron Letter,1996,37:8027-8030.

[16] MATTES H, BENEZRA C. Reformatsky-type reactions in aqueous media: use of bromomethylacrylic acid for the synthesis of α-methylene-γ-butyrolactones[J]. Tetrahedron Letter,1985,26:5697-5698.

[17] BRESLOW R, MAIRTRA U, RIDEOUT D. Selective Diels-Alder reactions in aqueous solutions and suspensions[J]. Tetrahedron Letter,1983,24:1901-1904.

[18] COSTA M, AREIASF, PROENCA F, et al. The condensation of salicylaldehydes and malononitrile revisitied: synthesis of new dimeric chromene derivatives[J]. Journal of Organic Chemistry,2008,73(5):1954-1962.

[19] ELINSON M N, DOROFEEVA S, FEDUCOVICH S K, et al. Electrochemically induced chain transformation of salicylaldehydes and alkyl cyanoacetates into substituted 4H-chromenes[J]. Tetrahedron Letter,2006,47:7629-7633.

[20] DOSHI J M, TIAND F, XING C G. Structure activity relationship studies of ethyl2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3-carboxylate (HA 14-1), an antagonist for antiapoptotic bcl-2 proteins to overcome drug resistance in cancer[J]. Journal of Medicinal Chemistry,2006,49:7731-7739.

[21] YANG G S, LUO C R, MUX L, et al. Highly e?cient enantioselective three-component synthesis of 2-amino-4H-chromenes catalysed by chiral tertiary amine-thioureas[J]. Chemical Communications,2012,48:5880-5882.

[22] 王香善,曾兆森,史达清,等.水中取代水杨醛和氰乙酸酯的反应研究[J].有机化学,2006,26(10):1379-1383.

[23] 史达清,张姝,庄启亚,等.水中苯并[h]色烯衍生物的洁净合成[J].有机化学,2003,23(12):1419-1421.

[24] COSTANTINO U, CURINI M, MONTANARI F, et al. Hydrotalcite-like compounds as heterogeneous catalysts in liquid phase organic synthes Ⅱ, preparation of 4H-chromenes promoted by hydrotalcite doped with hydrous tin(Ⅳ) oxide[J]. Microporous and Mesoporous Materials,2008,107:16-22.

[25] ELINSON M N, MEDVEDEV M G, ILOVAISKY A I, et al. Solvent-free cascade assembling of salicylic aldehydes and malononitrile: rapid and efficient approach to 2-amino-4H-chromene scaffold[J]. Mendeleev Communications,2013,23:94-95.