2,6-二羟基对苯二甲酸的合成及酯化反应研究

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(浙江工业大学 化学工程学院，浙江 杭州 310014)

2,6-二羟基对苯二甲酸(2,6-DHTA)作为重要有机中间体，在医药、染料和功能材料等方面均具有一定的应用价值[1-8].国外在20世纪60年代有过该产品的报导[9-11]，但并没有商品化的信息，国内对该产品也鲜见报导.因而，研制开发出一条安全，高收率的合成路线是具有一定的经济和实用价值.目前有关资料表明2,6-二羟基对苯二甲酸合成方法主要有两种：1) 采用5-三氟甲基间苯二酚经过Kolbe-Schmitt反应进行羧化，然后在硫酸作用下水解得到2,6-DHTA，但该方法反应步骤较长，需要在高压(5～50 MPa)下进行，总收率低，而且原料来源困难[12-13]；2) 采用3,5-羟基苯甲酸和干冰为原料，甘油为溶剂，在高压釜中，保持二氧化碳的压力在80 MPa，在150 ℃下反应16 h，此反应需要在高温高压下进行，反应条件苛刻，收率也不高，不利于工业化[14-16].鉴于上述合成2,6-二羟基对苯二甲酸的情况，通过摸索寻找提供一种工业上易实现更为合理的合成2,6-二羟基对苯二甲酸的新方法.采用改进的Koble-Schmitt反应，在常压下以3,5-二羟基苯甲酸作为原料，以甲酸碱金属盐为溶剂，在碱金属碳酸盐存在及通CO2的条件下合成2,6-DHTA，该方法具有收率较高，反应温度较低，以及操作比较方便可工业化生产.同时，对2,6-DHTA的单酯化产物种类和进程也进行了研究.经实验优化后，得到高纯度的2,6-二羟基对苯二甲酸(2,6-DHTA)、2,6-二羟基-4-甲酯基苯甲酸(β-单酯)和2,6-二羟基-1-甲酯基苯甲酸(α-单酯)，产品结构经FT-IR、13C-NMR和EI-MS表征确认.

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

甲酸钾，≥98.0%，自制品；甲酸，分析纯，宜兴市第二化学试剂厂；3,5-二羟基苯甲酸，≥99%，浙江鼎龙化工有限公司；活性炭，分析纯，浙江双林化工试剂厂；亚硫酸钠，≥97%，河南省偃师市聚源化工厂；碳酸钾，≥99%，宜兴市第二化学试剂厂；氨水，25%～28%，杭州长征化学试剂有限公司；盐酸，36%，杭州化学试剂有限公司；甲醇，化学纯，衢州巨化试剂有限公司；二氧化碳，高纯气体，今工特种气体有限公司.氯化亚砜，≥99.0%，上海金山亭新化工试剂厂；氢氧化钠，≥97%，浙江省永嘉县化工试剂厂.

Avance-2(500 MHz)型核磁共振仪，瑞士Bruker公司；WRS—1A型数显熔点测定仪，上海精贤光电科技有限公司；Jasco FT/IR-460plus型红外光谱仪，日本Jasco公司；P-230型液相色谱仪，大连依利特分析仪器有限公司.

1.2 实验过程及方法

1.2.1 2,6-二羟基对苯二甲酸的合成

在250 mL四口烧瓶内依次加入66.5 g碳酸钾、25 mL水和51 g甲酸，加热回流反应2 h后，减压蒸馏，蒸出水后冷却至170 ℃，加入14.80 g 3,5-二羟基苯甲酸，再分批投入19 g碳酸钾，投料结束后通CO2，控制温度在180～190 ℃反应4 h，反应结束后，用5%的热亚硫酸钠水溶液溶解反应产物，加热活性炭脱色，过滤后待其冷却至室温，滴加盐酸调节pH，产生白色沉淀，静置过夜，过滤，用热水洗涤滤饼，烘干得2,6-DHTA钾盐粗产品，通过酸碱精制得2,6-二羟基对苯二甲酸，HPLC质量分数为99.62%，收率87.32%.

FT-IR(KBr，cm-1)：3 409.4(s)，3 079.6(s)，1 675.9(s)，1 473.5(s).

13C-NMR(DMSO，500 MHz)δ：106.1(苯环上的3,5 C)，107.82(苯环上连着羧基的1C)，133.64(苯环上连着羧基的4C)，161.77(苯环上连着羟基的2,6C)，167.37(与苯环1位碳相连的羧基C)，174.24(与苯环4位碳相连的羧基C).

1.2.2 2,6-二羟基-4-甲酯基苯甲酸(β-酯)的合成

在100 mL四口烧瓶中，加入8 g 2,6-二羟基对苯二甲酸、120 mL甲醇和6 mL氯化亚砜，回流下反应45 min，反应完毕，减压蒸出甲醇，产物倒入150 mL冰水中，用NaHCO3调pH，过滤，滤液加盐酸酸析，过滤，烘干得2,6-二羟基-4-甲酯基苯甲酸(β-酯)，HPLC质量分数为98.76%，收率76.94%，熔点204.9～205.1 ℃.

FT-IR(KBr，cm-1)：3 137.5(s)，1 683(s)，1 279(s).

EI-MS(m/z)：212(M,38.5)，195(M-OH,18)，194(M-H2O,100).

1.2.3 2,6-二羟基-1-甲酯基苯甲酸(α-酯)的合成

在250 mL四口烧瓶中，投入12 g 2,6-DHTA、120 mL甲醇和9 mL氯化亚砜，升温至回流，回流反应12 h，然后蒸出甲醇，反应液倒入150 mL冷水中，并用NaHCO3调节pH，抽滤，低温烘干，得到2,6-二羟基对苯二甲酸甲酯(二酯)，HPLC质量分数为98.93%，收率62.10%，熔点155.6～156.0 ℃.

FT-IR(KBr，cm-1)：3 402.57(s)，1 683(s)，1 574(s).

在100 mL四口烧瓶中，投入3 g 2,6-二羟基对苯二甲酸二甲酯和2.23 g NaOH，冰水浴温度下反应2 h，薄层色谱(TLC)分析确定反应终点，反应完毕，加入盐酸调节pH至8，过滤，将滤液用盐酸调节pH至3，抽滤，烘干得α-酯白色固体，HPLC质量分数为98.99%，收率86.14%，熔点262.2～262.4 ℃.

EI-MS(m/z)：212(M,40)，198(M-CH2,5).

2 结果与讨论

2.1 2,6-二羟基对苯二甲酸的合成

2.1.1 反应温度对合成2,6-DHTA的影响

以甲酸钾为溶剂，甲酸钾熔点为168 ℃，在熔融状态下反应温度需大于170 ℃，m(3,5-二羟基苯甲酸)∶m(HCOOK)=1∶5.46，反应时间为4 h，温度的影响结果见表1.

产物的熔点为300 ℃，固化速度较快，所以反应温度低时反应不完全.温度较高时，可能是体系内发生分子间聚合反应等副反应.随着温度的升高，副反应增加.同时，能耗成本也增加.由表1可以看出180～190 ℃为较佳反应温度.

表1 温度对反应的影响

2.1.2 3,5-二羟基苯甲酸与甲酸钾的质量配比对反应的影响

反应温度为180～190 ℃，反应时间为4 h条件下，讨论3,5-二羟基苯甲酸与甲酸钾的质量配比对反应的影响，结果见表2.

从表2可以看出：3,5-二羟基苯甲酸与甲酸钾的质量配比为1∶5.46时，收率高.甲酸钾用量少，不能有效地溶解反应物，导致搅拌困难，在反应温度下容易结块，降低了反应物接触面积，导致产品收率低.甲酸钾的配比过大即溶剂量过多，反应物在反应体系中的浓度较低，不利于反应平衡向右移动，造成反应不完全，而且在后处理中还需要大量的水来溶解除去溶剂，在这个过程中容易溶解部分产物，也会导致收率较低，同时溶剂量大会造成溶剂浪费，给溶剂的回收带来了很大的影响，提高了反应成本，不利于工业化生产.

表2 3,5-二羟基苯甲酸与甲酸钾的质量配比对反应的影响

2.1.3 反应时间对反应的影响

在上述确立的较优条件即3,5-二羟基苯甲酸与甲酸钾的质量配比为1∶5.46，反应温度为180～190 ℃的条件下，讨论反应时间对反应的影响，结果见表3.

表3 反应时间对反应的影响

由于此反应为非均相反应，反应时间较短时，反应进行得不充分，原料未完全转化为产物，收率较低；而反应时间较长时，对纯度影响不大，但收率反而下降，所以反应并不是反应时间越长越好.由表3可以看出反应时间为4 h时较佳.

2.2 2,6-二羟基-4-甲酯基苯甲酸(β-酯)的合成

β-酯合成过程HPLC跟踪实验结果见图1.

图1 2,6-二羟基对苯二甲酸单酯化反应HPLC跟踪实验进程图

从图1看出：1) 在酯化的过程没有α-单酯的生成，反应体系中只有β-单酯，2,6-DHTA和二酯；2) 从2,6-DHTA转化为β-单酯的反应很快，15 min 2,6-DHTA的质量分数在反应体系中36%，而45 min的质量分数为1%，β-单酯转化为二酯的速度比较缓慢，165 min体系内质量分数为10%；3)β-单酯在50 min时质量分数高.进一步验证了单酯合成方法分析的正确性.

分析了整个酯化反应体系各组分的质量分数后，进一步探讨反应时间对单酯化反应的影响，原料2,6-二羟基对苯二甲酸3 g，甲醇45 mL以及催化剂氯化亚砜1 mL，回流温度下反应，结果见表4.

表4 反应时间对单酯化反应的影响

从表4可以看出：反应时间对单酯化收率和纯度都有影响，其主要原因在于随着反应时间的增加，一是单酯转化为二酯，虽然转化的速度比较慢，但是这个反应平衡还是在向二酯的方向移动；二是反应时间长，后处理要达到所要的纯度，精制的次数增加所以收率降低，反应时间为0.75 h，产品的纯度和收率都较高.

2.3 2,6-二羟基-1-甲酯基苯甲酸(α-单酯)的合成

以2,6-DHTA为原料，先制得2,6-二羟基对苯二甲酸二甲酯(二酯)，然后经水解得到2,6-二羟基-1-甲酯基苯甲酸(α-单酯).

2.3.1 碱的用量对水解反应的影响

二酯与碱的摩尔比不同生成的产物也不同，初步推测可能是2,6-DHTA二甲酯上的羟基先受到强碱作用脱去质子，形成酚氧负离子使间位水解更容易[17].鉴于此，分析了碱与二酯的摩尔比对α-单酯合成的影响，结果见表5.

表5 碱与二酯摩尔比对合成α-单酯的影响

HPLC跟踪反应过程，表5中所有的实验都没有β-单酯，可推测，在此反应中邻位的两个羟基的位阻效应大于成酚钠盐的电子效应，所以碱与二酯的摩尔比不同实验产物相同.在相同的反应时间内，碱与原料的摩尔比越小，水解反应反应的速率越低，所以收率也就越低.同时还可以看出：在相同反应时间内，2,6-DHTA质量分数一直很低在1%以内可以忽略不计.随着碱与原料的摩尔比的增加，二酯的质量分数下降，α-单酯的量增加，当碱与原料的摩尔比为4∶1时，α-单酯的质量分数是最高，二酯的质量分数最低.

2.3.2 反应时间对水解反应的影响

2,6-DHTA二酯上的两个酯基都能与碱发生水解，反应时间是水解反应的关键工艺参数，其对反应收率的影响见表6.

表6 反应时间对合成α-单酯的影响

二酯的水解，从TLC和HPLC分析得知水解过程中未出现β-单酯.从表6看出：反应时间较长时，α-单酯进一步水解为2,6-DHTA，造成收率下降，由于二酯的完全水解，后处理只需要分离2,6-DHTA和α-单酯两种物质，根据PKa值可知通过调节pH值后分离的效果比较好，所以纯度较高；反应时间较短时，α-单酯水解只有少数转化为2,6-DHTA，所以收率较高，但此时反应体系存在α-单酯、2,6-DHTA和二酯这三种物质，所以采用相同的后处理方法得到的α-单酯纯度较低；而时间进一步缩短时，虽然更少的单酯水解成2,6-DHTA，但是未水解的二酯增加，所以收率和纯度均未提高.由于二酯的制备时间较长，对二酯进行了回收利用.所以综合考虑各个因素，水解反应时间为2 h为佳.

2.3.3 碱浓度对水解反应的影响

HPLC和TLC跟踪发现两种浓度下都没有β-单酯的生成，从表7可以看出：随着碱浓度的提高，并没有改变水解产物种类，双酯水解只会少量转化为2,6-DHTA，不产生β-酯，初步推测碱的浓度没有改变水解反应的产物种类，只是加快了水解反应，反应也比较完全，所得到的产物的纯度和收率都较高.

表7 碱的浓度对合成α-单酯的影响

3 结 论

以3,5-二羟基苯甲酸为原料，在甲酸钾熔融状态下，m(3,5-二羟基苯甲酸)∶m(甲酸钾)=1∶5.46，反应温度为180～190 ℃，反应时间4 h，制备得到2,6-DHTA，HPLC质量分数为99.62%，收率87.32%；同时，以2,6-DHTA为原料，经酯化反应得到两种不同的高纯度单酯，即2,6-二羟基-4-甲酯基苯甲酸(β-单酯)和2,6-二羟基-1-甲酯基苯甲酸(α酯)，并对2,6-DHTA的单酯化进程及机理进行了研究.

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