熊去氧胆酸联合复方甘草酸苷片治疗乙肝肝硬化伴胆汁淤积疗效观察

常桂彬 郑玉宝

HBV相关肝硬化是慢性HBV感染的重要临床结局，慢性HBV感染进展为肝硬化的5年累积发生率为5%～10%[1]。慢性胆汁淤积型肝炎常在乙型病毒性肝炎(乙肝)肝硬化基础上发生，主要伴轻度黄疸，不易消退，伴有转氨酶升高或正常，常伴皮肤瘙痒、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆汁酸升高。熊去氧胆酸(UDCA) 是胆汁淤积唯一公认有效的治疗药物[2]。然而，单用UDCA 对许多乙肝肝硬化伴胆汁淤积患者疗效欠佳，容易复发。为此，本研究观察了UDCA联合复方甘草酸苷片治疗乙肝肝硬化伴胆汁淤积的疗效及安全性，旨在为乙肝肝硬化伴胆汁淤积探索有效的治疗方案，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

2011年2月5日至2013年12月10日在安徽省颍上县人民医院内二科和中山大学附属第三医院感染科住院的乙肝肝硬化伴胆汁淤积患者中随机抽取79例，其中包括Child-Pugh分级A级32例、B级28例和C级19例。入组标准：①符合2000年西安中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合制订的乙肝肝硬化的诊断标准； ②有黄疸，直接胆红素(DB)/总胆红素>0.65，伴有γ- GGT、ALP、总胆汁酸明显升高, 伴有转氨酶升高或正常[3]。排除标准：通过B超、腹部CT排除肝内外梗阻、肿瘤者，排除乙肝肝硬化伴上消化道出血或大量腹水、合并自身免疫性肝病和合并酒精性肝硬化者。

二、分 组

79例患者按随机排列法分为治疗组40例和对照组39例。治疗组中，男31例，女9例，年龄24～58岁，中位年龄42岁；肝功能Child-Pugh分级A级18例、B级14例、C级8例。对照组中，男33例，女6例，年龄26～60岁，中位年龄42岁；肝功能Child-Pugh 分级A 级14例、B 级14例、C 级11例。两组患者的性别构成、年龄、肝功能分级构成比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

三、治疗方法

两组均给予护肝、抗炎、营养支持等治疗。在此基础上，治疗组给予复方甘草酸苷片(美能，每片含甘草酸苷25 mg、甘草酸单胺盐35 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg)2片，UDCA(忧思弗) 250 mg，均为饭后口服，每日3次；对照组仅给予UDCA 250 mg，饭后口服，每日3次。两组总疗程均为4 周。

四、观察内容

治疗4周后，观察两组患者的肝功能生化指标，如总胆汁酸、ALT、ALP、γ-GGT，以及对两组患者进行瘙痒评分，评分方法参照艾瑛等(2005年)的瘙痒评分标准，按瘙痒严重程度计0～3分。

五、统计学处理

结 果

一、 两组乙肝肝硬化伴胆汁淤积患者在治疗前、后的生化指标与瘙痒评分比较

治疗前，两组乙肝肝硬化伴胆汁淤积患者的瘙痒评分和生化指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者的瘙痒评分、总胆汁酸、ALT、总胆红素、DB水平均较治疗前明显下降(P<0. 01)，且观察组治疗后上述指标的改善均优于对照组(P均<0.05)，见表1。

表1 治疗前、后两组乙肝肝硬化伴胆汁淤积患者的瘙痒评分和生化指标比较

二、两组乙肝肝硬化伴胆汁淤积患者的不良反应发生情况比较

治疗组3例、对照组2例患者口服UDCA胶囊后出现轻度腹泻，经对症处理均缓解，余治疗过程中未发现明显的不良反应，治疗组和对照组不良反应发生率分别为8%和13%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗过程中，两组均无因严重不良反应需终止治疗者。

讨 论

胆汁淤积是指肝内胆酸引流受阻而导致的血清胆汁酸浓度升高,常见于乙型和戊型病毒性肝炎[4]。慢性胆汁淤积型肝炎通常是在慢性HBV感染或肝炎后肝硬化基础上出现胆汁淤积和黄疸加深并出现严重的皮肤瘙痒，肝功能检测示总胆红素升高，以DB升高为主，同时伴有ALP、γ-GGT增高。慢性HBV感染或乙肝肝硬化患者肝内胆汁淤积的主要机制包括：内毒素抑制ATP酶和转运蛋白活性、诱导TNF-α增加、细胞支架以及肝内炎症损害细胞器、毛细胆管损伤等[5]。因此，肝内胆汁淤积时，胆汁生成障碍，胆汁酸及其他具有潜在毒性的胆汁成分在肝内贮留，可引起进一步的肝细胞损害，加重胆汁淤积。持续胆汁淤积可以促进肝硬化门静脉高压症进一步的发展，长期高胆红素和高胆汁酸血症又可导致继发性胆汁性肝硬化，甚至可加重肝细胞损伤而引起肝衰竭，甚至少数可发展为肝细胞癌，少数患者死于肝衰竭[6]。

因此，慢性HBV感染或肝硬化伴胆汁淤积除了积极护肝、降酶和支持治疗外，降低胆汁酸和退黄治疗也十分重要。研究表明，UDCA能促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收，同时具有拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，并有抗氧化及抑制细胞凋亡等作用[7]。目前UDCA是用于治疗胆汁淤积唯一有效的药物，可缓解胆汁淤积的临床症状，有效降低黄疸，改善生存质量，延长生存期和减少肝移植。此外，UDCA还具有抑制细胞凋亡、抑制炎症反应和免疫调节作用[8]。乙肝肝硬化伴胆汁淤积发生主要机制为炎症损害，但单用针对降低胆汁酸和黄疸的UDCA治疗尚不够，容易复发[6]。目前研究显示，复方甘草酸苷片具有抗炎、保护肝细胞膜以及抑制氢化可的松代谢酶的作用。故本研究联合应用UDCA和复方甘草酸苷片治疗乙肝肝硬化伴胆汁淤积。结果显示，在内科治疗基础上，慢性HBV感染伴胆汁淤积患者单用UDCA治疗和UDCA联合复方甘草酸苷片治疗，其血清总胆汁酸、ALT、ALP、总胆红素、DB、γ-GGT与瘙痒评分均比治疗前明显改善，且联用组在治疗后的血清总胆汁酸、ALT、ALP、γ-GGT与瘙痒评分均明显低于对照组，提示联合治疗的疗效更好，研究的部分结果与国内蒋孝华等[2]研究类似。安全性方面，本研究显示经过4周的治疗，单用UDCA治疗和UDCA联合复方甘草酸苷片治疗的 不良反应发生率相近，显示安全性高。值得注意的是，如长期应用复方甘草酸苷可引起水、钠潴留，特别是对于Child-C级患者，对该类患者可以间歇给予螺内酯，对于出现腹水和下肢水肿明显者，可以加用呋塞米以利尿、消肿。

综上所述， UDCA联合复方甘草酸苷片治疗乙肝肝硬化伴胆汁淤积，其临床疗效是优于单用UDCA，两者联合应用安全性高。鉴于本研究观察时间尚短，远期效果有待于进一步的研究。

[1] 科技部“十二五”国家科技重大专项联合课题组专家. 乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理. 胃肠病学，2014,19：93-106.

[2] 蒋孝华，蔡亚平，李小芬，等. 熊去氧胆酸治疗慢性乙肝及肝硬化伴胆汁淤积. 南华大学学报.医学版，2010，38:87-89.

[3] 陆伦根, 曾民德. 胆汁淤积性肝病. 北京: 人民卫生出版社, 2007：166- 168.

[4] 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会. 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013. 中华实验和临床感染病杂志：电子版, 2013, 7: 134-144.

[5] Padgett KA，Lan RY，Leung PC，et al. Primary biliary cirrhosis is associated with altered hepatic microRNA expression. J Autoimmun，2009，32: 246.

[6] 陈浩.熊去氧胆酸联合异甘草酸镁治疗原发性胆汁性肝硬化疗效评价. 吉林医学, 2011,32 : 4607-4608.

[7] 郭芳,魏来. 熊去氧胆酸治疗胆汁淤积性疾病应用进展. 传染病信息, 2008,21:213-217.

[8] 郭琳，卢偌英. 还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸治疗早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症的临床研究. 中国临床药理学杂志, 2014, 30:109-111.