普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的Meta分析

郑静怡，童本定，丁选胜*，吴 楠(.中国药科大学，南京 0009；.江苏省肿瘤医院，南京 0009)

神经病理性疼痛是一种由神经系统的损伤或功能紊乱引起的疼痛[1]。它常表现为自发性疼痛、痛觉超敏、异常性疼痛和感觉异常等[2]。按照病因可将其分为三叉神经痛、中枢神经痛、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛、癌性神经痛和坐骨神经痛等。神经病理性疼痛发病机制较为复杂，目前临床上治疗效果仍不理想，部分患者疼痛难以缓解[3]。三环类抗抑郁药、抗惊厥药、阿片类药物等是治疗神经病理性疼痛的主要药物。但这些药物只能使50%左右的患者疼痛缓解30%～50%[4]。因此，继续研究治疗神经病理性疼痛的药物依然十分重要。普瑞巴林是继加巴喷丁之后新一代的抗惊厥药物，近年来研究发现其可用于治疗神经病理性疼痛。但由于普瑞巴林进入临床使用时间较短，仍未被广泛使用。因此，本文采用Meta分析方法评价普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的有效性和安全性，为临床使用提供参考依据。

1 资料

1.1文献纳入标准 ①研究对象：神经病理性疼痛患者；②研究类型：随机对照研究(randomized controlled trials，RCTs)；③干预措施：试验组使用普瑞巴林，对照组使用安慰剂

1.2文献排除标准 ①动物试验或体外试验；②非随机对照试验；③对照组使用临床常用镇痛药物。

1.3结局指标 ①有效性指标：主要是疼痛强度(使用数字分级法NRS或视觉模拟评分法VAS评估)，次要是疼痛对睡眠的影响程度评分(使用数字分级法NRS评估)；②安全性指标：发生药品不良事件的例数。

2 方法

2.1检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Clinical Trials Register、Elsevier、Springer Link、OVID、John Wiley、Google Scholar、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识平台。检索起始时间为从建库开始至2013年8月。以“pregabalin”、“neuropathic pain”、“neuralgia”、“randomized”、“controlled”、“普瑞巴林”、“神经病理性疼痛”、“随机”、“对照”为词名进行检索。同时从相关研究的参考文献中检索符合纳入标准的文献。

2.2纳入文献的筛选及资料提取 由两位研究者独立阅读所获取文献的题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，若有分歧则通过讨论决定。

由两位研究者按照研究的特点设计数据提取表。两位研究者独立提取和录入数据，并进行交叉核对，不同意见则通过讨论处理。

2.3质量评价 由2位研究者独立进行质量评价并交叉核对，如遇分歧通过讨论解决。

纳入研究的质量按照Cochrane系统评价员手册4.2.2版所推荐的质量评价标准来评价[5]：(1)采用何种随机分配方法，方法是否正确；(2)是否采用盲法，对哪些人实施了盲法；(3)有无失访和退出，是否采用意向性分析；(4)是否隐藏分配表，分配的隐藏是否充分。文献质量评价共分为A、B和C 3个级别，其评级方法见表1。

表1 Cochrane系统评价员手册文献质量评价方法

2.4统计分析 采用Cochrane协作网提供的Rev Man5.1统计软件进行Meta分析。计量资料采用标准化均数差(SMD)，计数资料采用比值比(OR)，所有效应量均以95%可信区间(CI)表示。对纳入研究采用χ2值检验各研究间的异质性。若P>0.05或I2<50%，则多个研究具有同质性，采用固定效应模型进行分析；若P≤0.05或I2>50%，则研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。

3 结果

3.1研究描述 输入检索词后，共检索到中英文献495篇，排除重复后剩余351篇。通过阅读文献题目和摘要，初筛后剩余44篇。再根据文献纳入和排除标准最终筛选出12篇随机对照试验。12项研究共纳入2 408人。各研究的信息及质量评价见表2。

表2 纳入研究的文献及质量评价

表2(续) 纳入研究的文献及质量评价

注：若将普瑞巴林分成多个不同剂量的试验组，则依据Cochrane的推荐方案，将多个不同剂量的试验组合并成1个。

3.2Meta分析结果

3.2.1患者疼痛强度的Meta分析 异质性检验显示P<0.000 01,I2=99%，故12项RCT之间存在异质性，采用随机效应模型。森林图(图1)显示，试验组疼痛强度显著小于对照组。

图1 患者疼痛强度的随机效应模型分析

发表偏倚分析：对12项RCT做漏斗图，显示图形较对称，且集中在中部，表明12项RCT之间不存在发表偏倚。

敏感性分析：在排除质量较低(质量评价为B)的文献后，重新进行Meta分析，森林图显示，试验组疼痛强度显著小于对照组。表明Meta分析结果较稳定。

3.2.2疼痛对睡眠影响程度的Meta分析 12项RCT中有4项描述了疼痛对睡眠影响程度，异质性检验显示P=0.003，I2=79%，故4项RCT之间存在异质性，采用随机效应模型。森林图(图2)显示，试验组睡眠受影响强度显著小于对照组。

图2 患者疼痛对睡眠影响程度的随机效应模型分析

发表偏倚分析：对4项RCT做漏斗图，显示图形较对称，且集中在中部，表明4项RCT之间不存在发表偏倚。

敏感性分析：在排除质量较低(质量评价为B)的文献后，重新进行Meta分析，森林图显示，试验组睡眠受影响强度显著小于对照组。表明Meta分析结果稳定。

3.2.3不良事件的Meta分析 12项RCT中有11项描述了患者发生不良事件的例数，异质性检验显示P<0.000 01，I2=85%，故11项RCT之间存在异质性，采用随机效应模型。森林图(图3)显示，试验组不良事件发生例数显著大于对照组。

图3 患者不良事件发生例数的随机效应模型分析

发表偏倚分析：对11项RCT做漏斗图，显示图形偏右。表明11项RCT之间存在一定的发表偏倚。

敏感性分析：在排除质量较低(质量评价为B)的文献后，重新进行Meta分析，森林图显示，试验组不良事件发生例数显著大于对照组。表明Meta分析结果较稳定。

由于每篇文献报道的不良事件不尽相同，故采用描述性分析。从所纳入的研究中可以看出，普瑞巴林常见的不良反应有嗜睡、眩晕、口干、水肿等，其中意识障碍等精神系统不良反应罕见。不良反应一般为轻到中度，极少数患者因为不良反应而退出试验。

4 结论与讨论

疼痛是一种由有害性刺激引起的生理性反应，其可导致多个系统的功能发生明显改变，例如代谢亢进、血压增高、心率加快、肺活量减少等[17]。神经病理性疼痛是疼痛类型中较为特殊的一种，常用的非甾体抗炎药及阿片类药物对其镇痛效果欠佳。本项研究结果显示，普瑞巴林可显著提高神经病理性疼痛的治疗效果，不良反应发生例数虽增加，但耐受性较高。Zaccara G等[18]的Meta分析结果指出，普瑞巴林的不良反应与剂量呈正相关，提示在临床治疗时，需逐渐增加普瑞巴林的剂量，以确保治疗的安全性。综上所述，普瑞巴林治疗神经病理性疼痛有较高的有效性和安全性。

目前，国内外关于普瑞巴林治疗疼痛的Meta分析文献很少。本研究共纳入了12项临床研究，研究对象包括了糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛、癌性神经痛等多种常见的神经病理性疼痛患者，而且纳入的每篇文献质量评价较高，均为A或B级。

本文未对纳入研究的药物剂量做出严格标准，部分研究剂量可变，部分研究剂量未变，需要对此做出进一步分析。同时，本研究只将普瑞巴林与安慰剂进行对比分析，而未涉及其他常用的神经病理性疼痛治疗药物，仍需要进行普瑞巴林与其他抗神经痛药的头对头临床研究。

参考文献：

[1] Rasmussen P V, Sindrup S H, Jensen T S, et al. Symptoms and signs in patients with suspected neuropathic pain[J]. Pain, 2004, 110(1): 461-469.

[2] 张翠英, 李卉, 张英, 等. 神经病理性疼痛发病机制及多学科综合治疗研究进展[J]. 内蒙古医学院学报, 2012, 34(2): 157-162.

[3] Dworkin R H, O’Connor A B, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations[J]. Pain, 2007, 132(3): 237-251.

[4] Wallace J M. Update on pharmacotherapy guidelines for treatment of neuropathic pain[J]. Curr Pain Headache Rep, 2007, 11: 208-214.

[5] The Cochrane Collaboration. The Cochrane system evaluates member manual 4.2.2 versions.[EB/OL].[2004-10-01]. http://www.cochrane-handbook.org.

[6] Siddall P J, Cousins M J, Otte A, et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial[J]. Neurology, 2006, 67(10): 1792-1800.

[7] Van Seventer R, Feister H A, Young Jr J P, et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial[J]. Curr Med Res Opin, 2006, 22(2): 375-384.

[8] Mishra S, Bhatnagar S, Goyal G N, et al. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain a prospective randomized double-blind placebo-controlled study[J]. Am J Hos Palliat Med, 2012, 29(3): 177-182.

[9] Guan Y, Ding X, Cheng Y, et al. Efficacy of pregabalin for peripheral neuropathic pain: results of an 8-week, flexible-dose, double-blind, placebo-controlled study conducted in China[J]. Clin ther, 2011, 33(2): 159-166.

[10]Moon D E, Lee D I, Lee S C, et al. Efficacy and tolerability of pregabalin using a flexible, optimized dose schedule in Korean patients with peripheral neuropathic pain: a 10-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study[J]. Clin ther, 2010, 32(14): 2370-2385.

[11]Tölle T, Freynhagen R, Versavel M, et al. Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: a randomized, double-blind study[J]. Eur J Pain, 2008, 12(2): 203-213.

[12]Vranken J H, Dijkgraaf M G W, Kruis M R, et al. Pregabalin in patients with central neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a flexible-dose regimen[J]. Pain, 2008, 136(1): 150-157.

[13]Kim S Y, Song J W, Park B, et al. Pregabalin reduces post-operative pain after mastectomy: a double-blind, randomized, placebo-controlled study[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2011, 55(3): 290-296.

[14]Sabatowski R, Gálvez R, Cherry D A, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial[J]. Pain, 2004, 109(1): 26-35.

[15]Arezzo J C, Rosenstock J, Lamoreaux L, et al. Efficacy and safety of pregabalin 600 mg·d-1for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlled trial[J]. BMC Neurol, 2008, 8(1): 33-46.

[16]幸泽艇, 王梅, 郭余福, 等. 普瑞巴林和加巴喷丁辅助性治疗带状疱疹后神经痛的临床研究[J]. 临床麻醉学杂志, 2013, 29(2): 117-120.

[17]郗文政, 袁则. 手术后小儿疼痛的预防与治疗[J]. 西北药学杂志, 2003, 18(3): 32.

[18]Zaccara G, Gangemi P, Perucca P, et al. The adverse event profile of pregabalin: a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Epilepsia, 2011, 52(4): 826-836.