Miller-Fisher综合征的临床特点：22例病例分析及文献回顾

杨永 立伟 陈念东 张雪玲 董钊

吉 兰 - 巴 雷 综 合 征（Guillain-Barré syndrome，GBS），又称急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（acute inflammatory demyelinating polyneropathy， AIDP）， 是周围神经及神经根脱髓鞘病变和小血管炎症细胞浸润为病理特点的自身免疫性周围神经病[1]。Miller-Fisher综合征是GBS的一种特殊类型或变异型。1956年由Fisher首先报道了3例出现共济失调、腱反射减退、眼外肌麻痹的患者，并将其视为一种独立的疾病类型[2]。此后的文献多数将此三联征作为Miller-Fisher综 合 征（Miller-Fisher Syndrome， MFS）典型的临床表现。后续研究已证实MFS和GBS的发病机制有共同之处，但二者之间仍有所区别，尤其是感觉神经系统和中枢神经系统受累在MFS中更为常见。MFS临床表现复杂，可表现为典型的三联征，也可有多种变异型，并且可与肢体无力同时存在。MFS在临床中较为少见，因其表现复杂，诊断存在一定难度。本文将对22例MFS患者的临床资料进行分析总结并回顾文献，进一步探讨其病因、发病机制、临床特点及预后，以提高对本病的认识和诊断水平。

1 临床资料

收集2005年2月-2011年2月在解放军总医院神经内科住院治疗，资料完整，符合Miller-Fisher综合征诊断的22例患者的临床资料进行回顾性分析。入组患者中男12例，女10例。发病年龄12~67岁，平均（38.3±12.7）岁；患者住院天数为5~26 d，平均（15.4±4.6）d。整理并分析所有患者的发病诱因、临床表现、辅助检查、治疗及预后，出院后继续门诊或电话随访。

2 结果

2.1 临床特点 前驱症状：22例患者中发病前3~4周有上呼吸道感染症状者4例，有腹泻病史者5例，无明显诱因者13例。所有患者均呈急性或亚急性起病。临床表现：视物成双21例（95.5%），行走不稳21例（95.5%），四肢麻木14例（63.6%），眩晕12例（54.5%），四肢无力10例（45.5%），头痛7例（31.8%），眼眶痛4例（18.2%），声嘶2例（9.1%），吞咽困难1例（4.5%），饮水呛咳1例（4.5%）。神经系统体征：腱反射减弱或消失22例（100%），共济失调21例（95.5%），全部眼外肌麻痹21例（95.5%），部分眼外肌麻痹13例（59.1%），水平眼震5例（22.7%），瞳孔散大3例（13.6%），单侧面神经麻痹1例（4.5%）。

2.2 辅助检查

2.2.1 实验室检查 22例患者均在发病2周后行腰穿行脑脊液检查，结果示蛋白水平增高者16例（蛋白水平0.48~1.8 g/L），其余6例正常范围；所有患者的脑脊液细胞数均在正常范围或轻度增高，符合蛋白-细胞分离表现，氯化物水平正常，常规涂片未发现病原菌感染。

2.2.2 电生理及影像学检查 所有患者均接受肌电图检查，结果示12例（54.5%）患者出现不同程度的神经根及周围神经受损表现，主要表现为运动神经传导速度减慢，复合肌肉动作电位降低，F波出现频率降低或潜伏期延长。12例行CT检查，9例行颅脑MRI检查，结果均未见异常。

2.3 治疗及预后 所有患者确诊后均给予静脉免疫球蛋白注射（intravenous immunoglobulin， IVIG）治疗，剂量0.4 g/（kg·d）；同时予激素冲击治疗，具体用药及用法为：甲泼尼龙注射液，1000 mg/d，iv.gtt，3 d；500 mg/d，iv.gtt，3 d；80 mg/d，iv.gtt，2 d；随后改为口服泼尼松50~60 mg/d，以后每周递减5 mg，直至停药。治疗过程中辅以维生素B1、甲钴胺营养神经治疗，同时注意补钾，补钙及保护胃黏膜以预防激素治疗的副作用并予对症支持治疗及康复训练。经治疗后9例痊愈，未遗留任何症状，查体无阳性体征；其余13例病情明显好转，仅遗留轻微的行走不稳或者复视症状，对日常工作及生活基本无影响。

3 讨论

Miller-Fisher综合征的发病机制尚不清楚，GBS和MFS的发病过程有相似的免疫学机制，二者同属于炎性脱髓鞘性多发性神经病的范畴。MFS作为GBS的一种特殊类型，占所有GBS的17.5%[3]。近年的研究发现GBS和MFS患者体内均有抗神经节苷脂抗体（GM1）滴度明显升高，其中GQ1b为MFS相对特异性的抗体，该抗体与眼外肌麻痹和共济失调的发生有关[4]。GQ1b抗体滴度可在一定程度上反应MFS病情的严重程度。因此，有研究推测GQ1b抗体可能是导致Miller-Fisher综合征发病，尤其是眼外肌麻痹的关键因素[5]。抗GQ1b抗体IgG包括GQ1b、GT1a、GM1b、cGD1a、GalNA、GD1b等，其中GQ1b/GM1，GQ1b/GD1a复合体可直接影响周围神经的传导速度，并引起严重的神经功能受损[6]。抗GQ1b抗体见于90%以上的MFS患者，但抗GQ1b抗体不出现于其他类型的GBS，因此抗GQ1b抗体可能是MFS特异性抗体；空肠弯曲杆菌感染与该抗体的产生有密切关系，在MFS患者血清中可分离到空肠弯曲杆菌，并且抗空肠弯曲杆菌的单克隆抗GQ1b抗体水平上升，实验发现这种单克隆抗体能够阻断神经肌肉传递[7]。但GQ1b只是MFS相对特异性的抗体，该抗体也可见于Bickerstaff脑干脑炎等其他疾病，单凭抗体不能诊断MFS[8]。

目前认为Miller-Fisher综合征为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（AIDP）的变异型，约占所有AIDP患者的5%。多数学者认为Miller-Fisher综合征的诊断标准如下：（1）急性或亚急性起病，发病前多有上呼吸道或消化道感染的前驱症状，以青壮年多见；（2）感觉障碍轻，有或没有手套样、袜套样感觉障碍，同时可伴有Ⅶ、Ⅵ、Ⅹ脑神经损害；（3）脑脊液多有蛋白-细胞分离现象，且于发病后第2~3周时最为明显，常为免疫球蛋白升高，但无蛋白-细胞分离现象者亦不能除外该诊断；（4）肌电图检查呈神经性损害，神经传导速度减慢，F波消失或潜伏期延长[9]。应该注意的是虽然文献报道多数MFS患者有前驱症状，但本组病例中，有前驱症状的仅9例，此结果与以往研究有所不同，这可能与本组病例数量较少有关；因本研究为回顾性分析，所以也不能除外患者的回忆偏移。本组MFS患者除了有典型的共济失调，腱反射减退和眼外肌麻痹的三主征外，还出现头痛、声音嘶哑、吞咽困难、四肢麻木、无力等不典型的临床表现。查体可见瞳孔改变、球麻痹和周围性面瘫等。国外文献曾有过类似报道，并认为这可能是MFS不典型的临床表现[10]。但此类症状在国内MFS相关文献中较少被提及，本研究是国内为数不多的报道此类MFS不典型症状的临床研究。

MFS临床表现多样，既可以有典型的“三主征”表现，也可有多种变异型表现，此外还可合并肢体无力及感觉障碍以及上文所述的不典型临床表现。因其表现复杂，诊断中存在一定难度。在临床工作中，诊断Miller-Fisher综合征时，应注意与以下疾病相鉴别：（1）Biekers脑干脑炎（BBE）：多发生在感染后，临床表现为进展性的眼外肌麻痹及共济失调，但BBE多有意识障碍或腱反射活跃，以中枢神经受损为主，体检有锥体束受损体征，多数患者影像学有中枢神经病变表现。脑脊液无蛋白-细胞分离现象。（2）重症肌无力（MG）：主要表现无肌肉无力，症状波动明显。无共济失调及腱反射减低表现。肌电图无神经性受损改变，F波正常，低频重复神经刺激可出现波幅递减。可通过肌疲劳试验，再配合新斯的明试验和肌电图检查与MFS相鉴别。本组中曾怀疑为MG患者做肌疲劳试验及新斯的明试验均为阴性。（3）脊髓小脑性共济失调（SCA）：多为慢性病症，除表现为小脑性共济失调外，可有痉挛性截瘫、构音障碍、肌张力障碍和眼球震颤，少年起病者伴弓形足、脊柱畸形和深感觉障碍，多有明确家族史，易与MFS鉴别。需特别提出头颅MRI可见小脑萎缩，因此对鉴别上述疾病有重要参考价值。（4）急性小脑炎：为急性起病，病前有感染史，可有粗大眼震，多无脑神经受损，肌电图无周围神经性改变[10]。MFS多以头晕、复视起病，因此极易误诊为脑干病变。本组病例中有1例曾被误诊为颅内静脉窦血栓形成，后经过腰穿检查和头颅MRV检查后排除。Miller-Fisher综合症的治疗原则与GBS一样，应当在诊断后尽早进行。早期予以免疫球蛋白滴注对缓解症状改善预后有重要意义，因此该治疗方案近年来受到重视，该方案通过封闭抗体达到治疗效果，疗效与血浆置换相似，且不需特殊设备。但对于有IgA先天性缺乏和严重充血性心衰或肾功能不全的患者该方案不适用。主要的不良反应为头痛、发热、过敏反应、肝肾功能损伤、血栓形成及传染病等。曾有文献报告IVIG治疗MFS后出现脑梗死的病例报道[11]。血浆置换也是治疗MFS的方案，通过清除血浆中的抗体、免疫复合物、补体等成分而发挥治疗作用。该方法需特殊仪器，仅能在有条件的医院进行，在基层医疗机构较难开展。主要的禁忌证为严重感染，心律失常，心功能不全和凝血障碍等。皮质类固醇可抑制炎症反应，减轻神经根水肿，此外糖皮质激素还有促进周围神经再生的作用，在早期使用可改善症状[12]。在无丙种球蛋白的情况下可单独使用糖皮质激素进行治疗。在临床工作中常联合使用丙种球蛋白和糖皮质激素，但有文献报道两种治疗联合的效果并不显著优于任何一种单一治疗[13]。本组病例均在病程早期确诊，因此采用激素和丙种球蛋白的联合治疗方案，治疗效果显著。除对症治疗外还应该注意对症支持治疗，可予B族维生素及其他营养神经治疗，对于有吞咽困难的患者还应加强营养支持。文献报道中药结合穴位按压对于周围神经病的治疗有较好效果[14-15]，但目前尚无MFS治疗相关文献，可在以后的临床工作中适当开展，辅助其他治疗，观察疗效。此外，早期应进行适当的康复训练，对于合并心理障碍的患者应注意心理支持。

MFS主要的临床表现为眼外肌麻痹、共济失调、腱反射消失，此外部分患者还可合并头痛、声音嘶哑、吞咽困难、四肢麻木、无力等不典型表现。对于主诉头晕、复视、行走不稳，查体发现眼球运动障碍、共济失调、腱反射消失的患者，应高度怀疑MFS的可能。对于怀疑MFS诊断的患者应及时进行头颅MRI，腰穿，肌电图等相关检查，以进一步明确诊断。使用激素联合IVIG治疗效可显著改善症状。MFS总体预后相对较好，多数患者经规范治疗后症状可显著改善。

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