免疫增强剂在手足口病的应用现状

崔岚 李胜立

【关键词】 手足口病；免疫增强剂

中图分类号：R725.1 文献标识码：A 文章编号：10031383（2014）02023404

DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.02.031

手足口病（HFMD）为肠病毒引起的常见传染病，好发于5岁以下儿童。患儿感染病毒后机体即出现免疫反应，随着病情的发展，免疫功能进一步异常，临床表现有发热，手足、口腔等部位出现皮疹，严重者可引起心肌炎、神经源性肺水肿、无菌性脑膜炎等并发症，病情进展快，如不及时治疗，即可导致死亡[1]。目前尚无特殊高效的治疗方法，临床治疗以调节机体免疫，加强对症、支持治疗，抗病毒、预防细菌感染为主。为指导临床治疗实践，笔者就手足口病免疫低下的药物治疗作一综述。

1 手足口病发病原因及其免疫机制

手足口病（HFMD）主要是由肠道病毒感染引起的急性传染病，以肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇A组16型（GoxA16）引起为多见，传染性很强，传播速度快，传播途径也比较复杂，短时间内可引起爆发流行[2]。具体发病原因和发病机制尚不明确，有研究认为，其发病原因除与EV71病毒有关外，可能还与儿童自身机体免疫状态有关，由于儿童免疫系统功能尚不健全，尤其是婴幼儿，其生理性免疫机能处于低下状态，特异性及非特异性免疫功能较差，病原微生物容易侵入机体，感染病毒后机体产生强烈的免疫反应，在保护机体的同时，也可能造成一定程度的免疫损伤，这是儿童HFMD发病的主要原因之一，如未能引起重视，病情会进一步向危重症方向发展[1]。体液免疫系统是机体特异性免疫的重要组成部分，刺激机体可产生各类特异性抗体，在抗病毒免疫中起重要作用的有IgA、IgG及IgM。EV71感染所致的HFMD患儿IgM升高，是机体早期发生免疫应答反应，产生免疫球蛋白；IgA水平下降则提示呼吸系统黏膜感染防御能力下降，病毒容易入侵。机体产生的补体与免疫系统也有密切的关系，细胞免疫血清中补体C3、C4和IgG水平相对降低，提示病毒感染早期免疫应答反应消耗部分补体和IgG，IgG抗体于感染恢复期生成增多，而在早期体内产生则较少，出现这种情况表明EV71感染血清球蛋白和补体发生变化，体液免疫功能紊乱[3]。判断细胞免疫功能比较准确的方法是测定T淋巴细胞亚群（CD3、CD4、CD8），李军等人应用流式细胞仪进行T淋巴细胞亚群检测分析，发现HFMD患儿T淋巴细胞亚群总体趋势低于正常同龄儿童参考值，表明HFMD患儿不仅存在细胞免疫功能受损，免疫调节功能也存在紊乱[4]。曾慧慧等研究也认为，细胞免疫反应在EV71感染者结局中具有重要作用，细胞免疫功能下降与紊乱，导致机体抗病毒能力下降而加重病情[5，6]。另有研究发现，在细胞免疫发育尚未成熟的患儿，若其自身细胞免疫弱于体液免疫，感染EV71后有进展为重症的倾向[7]，提请临床要高度重视，趁早进行治疗干预。HFMD尚无特殊高效的治疗方法，目前诊疗主要按照卫生部《手足口病诊疗指南（2010年版）》[8]、肠道病毒71 型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）进行医疗救治工作，根据发病机制和临床分期采取相应的救治措施。

2 传统免疫调节剂佐治的临床疗效

免疫调节剂按作用分为免疫增强剂、免疫抑制剂、双向免疫调节剂。按药物来源有生物来源类、菌苗多糖类、化学制剂类等，品种较多，比较常用的传统免疫调节剂有干扰素、胸腺肽、丙种球蛋白、转移因子等，临床上多与抗炎、抗感染、抗病毒药物联合应用。有文献报道，干扰素能抑制病毒信使RNA与细胞核结合，阻断病毒蛋白质的合成，降低病毒的毒性。同时具有增强杀伤T细胞引起的细胞毒作用，激活巨噬细胞吞噬功能。在控制病毒感染，阻止病毒在机体内扩散，促进病毒性疾病痊愈方面具有很大功效。宋立新采用干扰素联合阿昔洛韦、炎琥宁治疗重症婴幼儿HFMD患儿，并以阿昔洛韦联合炎琥宁治疗作为对照研究。李向阳等也采用干扰素联合喜炎平治疗重症HFMD并发病毒性脑炎患者，并与利巴韦林（又称病毒唑）联合喜炎平治疗作对照，上述观察结果，总有效率及症状改善均以干扰素佐治的为优[9～11]。胸腺肽a1用于治疗HFMD免疫功能损害，能调节超敏C反应蛋白、血清免疫球蛋白等免疫因子水平，增强自身免疫能力，达到抗病毒、抗感染和免疫调节作用。龚家骏将HFMD病例随机分组，同在对症支持治疗基础上，对照组给予利巴韦林静滴，治疗组给予胸腺肽a1皮下肌注，观察血液检测指标的变化和临床疗效。结果治疗组hsCRP下降，IgA、IgG水平升高，IgM水平下降，总体疗效也较对照组高[12]，证实胸腺肽a1佐治能提高临床疗效[13，14]。丙种球蛋白尤其是人血丙种球蛋白中的IgG通过提供特异性抗体，调节T、B淋巴细胞的免疫功能，阻断免疫病理损伤，抑制炎症介质释放，从而减轻炎症反应。严素在分组对照治疗HFMD患儿中[15]，对照组在疱疹处用阿昔洛韦乳膏涂抹处理，并予炎琥宁加入5%葡萄糖液静滴；观察组在此基础上加用丙种球蛋白静滴，结果退热时间、疱疹消退时间、平均住院时间等指标均较对照组缩短，总有效率也较对照组优。孙祖红[16]采用热毒宁联合大剂量丙种球蛋白治疗重症HFMD患儿，对神经系统受累患儿酌情静脉注射，可增强机体免疫力，抑制炎症介质释放，减轻炎症反应，降低颅内压，疗效达9570%[17]。采用大剂量人血丙种球蛋白治疗重症HFMD的疗效已得到公认，而采用小剂量的疗效报道较少，郝建华等采用小剂量治疗重症HFMD，总有效率高达99.10%，认为与大剂量疗效相当，不仅可以减少血源性疾病感染的机会，还可以减轻患儿家长的经济负担[18]。转移因子的主要成分为小分子多肽和核苷酸，能特异性或非特异性地调节机体免疫功能。孙加顺[19]将免疫力低下的HFMD肺炎患儿分为两组，对照组常规使用抗感染、退热、止咳、化痰等对症治疗，治疗组在对照组的基础上加用转移因子口服液治疗，通过肺部体征及X线胸片观察，评价疗效，证实转移因子辅助治疗较常规治疗效果好。也有在利巴韦林、清开灵抗病毒、喉风散喷口腔治疗的基础上，加用卡介菌多糖核酸、转移因子肌注，发现卡介菌多糖核酸、转移因子佐治的总病程显著缩短[20]，表明卡介菌多糖核酸、转移因子用于一般HFMD，疗效确切，既可增强免疫力，又能促进疾病恢复。

3 中药特色免疫增强剂的开发应用

合成肽疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗等虽然具有抗原特异性和低毒性，但其免疫原性较差，诱导机体产生的免疫应答不够强[21]。研究开发带有中药特色，具有调节免疫活性，增强机体免疫力的免疫增强剂很有必要。新开发的匹多莫德、薄芝糖肽、香菇多糖、脾氨肽、玉屏风、复方谷氨酰胺颗粒、康复新液等都具有增强免疫的作用。有文献报道，匹多莫德是全合成胸腺二肽结构的新型生物反应调节剂及免疫刺激调节剂，机体免疫功能低下时，能增加循环T辅助细胞数量，使T辅助性细胞（CD4）和抑制性T细胞（CD8）比值恢复正常，增强特异性免疫反应；且能激活NK细胞及巨噬细胞，提高巨噬细胞吞噬能力，促进中性粒细胞吞噬活性，从而增强机体的非特异性免疫反应[22]。杨晓泉等[23]将免疫功能低下的HFMD患儿随机分组治疗，两组均采用更昔洛韦注射液，同时对症治疗，治疗组在此基础上口服匹多莫德片佐治，结果治疗组总有效率为91.7%，明显高于对照组的81.3%，免疫功能低下得到改善。高淑林等[24]在治疗重症HFMD对照研究中，两组均采用对症治疗及利巴韦林静滴，而治疗组则在此基础上，口服匹多莫德片辅助治疗，在体温恢复时间、疱疹消退时间及住院时间均较对照组缩短，表明匹多莫德辅助治疗HFMD疗效确切。薄芝糖肽的有效成分为多糖和多肽，生物免疫学研究证实，薄芝糖肽能促进免疫细胞中DNA的合成和细胞增殖，从而促进自然杀伤细胞（NK）、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、毒性T细胞中的TC细胞激活，同时诱导白介素2（IL2）、白介素3（IL3）及干扰素的产生，增强免疫的作用[25]。王丽婷等[26]在分组对照治疗HFMD中，均在对症治疗前提下，对照组给予双黄连静滴，治疗组加用薄芝糖肽静滴，疗程结束后，治疗组总有效率高于对照组，退热及手足、口腔皮疹消退时间均较对照组快。李发义[27]也在对症支持疗法的基础上，两组分别采用薄芝糖肽联合利巴韦林与单纯利巴韦林治疗小儿手足口病，结果联合用药总有效率高于单独用药，退热、口腔疼痛、皮疹等消失时间也较单独用药缩短。上述两项研究表明，薄芝糖肽治疗手足口病确实有效，在中药中被认为是治疗手足口病的首选药物之一。香菇多糖为一种高效的生物反应调节剂，是从香菇的果实中提取，经过纯化后得出的高分子多糖，无直接的细胞毒性作用，其抗病毒作用机理和薄芝糖肽基本相似，主要是通过宿主增强并诱导活化的巨噬细胞及杀伤T细胞，提高自然杀伤细胞活性，增强抗体依赖性巨噬细胞毒作用，提高机体免疫功能，尤其是通过提高细胞免疫功能，发挥其抗病毒作用。郑淑玲[28]应用复方谷氨酰胺颗粒联合香菇多糖、利巴韦林治疗HFMD，证实其可以缩短病程，降低重症并发症，疗效确切可靠，认为这可能是借助复方谷氨酰胺颗粒增强皮肤黏膜的屏障功能，增强免疫力及抗菌消炎镇痛作用，减轻疼痛的口腔溃疡，促进损伤的创面修复。脾氨肽是肽及核苷酸类复合物，含有多种人体必需的微量元素和多种免疫调节因子，这种新型口服的细胞免疫调节剂，可对机体免疫系统进行双向调控。生物免疫学研究证实，脾氨肽进入机体后，通过增强T淋巴细胞杀伤、协同、增殖、复制等效应，调节T细胞各亚群水平，提高机体的免疫能力，使失调的免疫功能得以纠正，免疫功能低下的状况得到改善。也有研究认为，脾氨肽还能提高受体的细胞免疫功能，诱导干扰素产生，可用于预防和治疗病毒感染。李海燕等采用脾氨肽口服液并肌注热毒宁治疗HFMD患儿，与单纯利巴韦林静滴对照研究，结果联合用药总有效率较单独给药高，退热时间、皮疹消退时间、痊愈时间等也较单独给药短，未发现毒副作用和不良反应，疗效确切，安全可告[29]。另外，聚肌胞、玉屏风、复方谷氨酰胺颗粒、康复新液等，都可增强和调节机体免疫功能，提高机体抗病能力，减轻症状，缩短病情，在此不作赘述。

值得注意的是免疫调节剂应用可能发生副作用，对小儿而言，注射部位可能出现疼痛、红斑和局部皮疹，静脉给药也可能出现头痛、发热，甚至血压升高等输液反应；使用免疫抑制剂后，免疫功能受到抑制，机体感染容易发生；使用免疫调节剂后干扰了自身的免疫反应，容易造成免疫功能的再紊乱，诱发与免疫有关的疾病；使用剂量不当可能出现全身水肿、血小板减少，甚至充血性心力衰竭、肾功能低下、中枢神经系统中毒症状等等。因此在临床应用免疫调节剂时，一定要严格把握其适应范围和使用剂量[30]，保证其在HFMD患者治疗中的安全性和有效性。

参 考 文 献

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（收稿日期：2014-01-16 修回日期：2014-04-17）

（编辑：潘明志）