早发妊娠期肝内胆汁淤积症对产妇及围产儿预后的影响

2014-08-19翁佳丽张卫社

中国现代医生 2014年20期

翁佳丽　张卫社

[摘要] 目的探讨早发妊娠期肝内胆汁淤积症对产妇和胎儿脐动脉血生化指标以及围产儿预后的影响。方法将妊娠28周前发病的45例作为早发组，将妊娠28周及以后发病的163例作为晚发组，另选择同期健康单胎妊娠孕妇100例作为对照组。结果三组血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST水平及病情严重程度差异显著（P<0.05）。三组血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST差异显著（P<0.05）。三组脐动脉血清TBA、NSE、cTnI、乳酸、pH值差异显著（P<0.05）。母亲血清TBA与新生儿脐动脉血清TBA、NSE、cTnI呈正相关（P<0.05）。早发组预后较晚发组更差（P<0.05）。结论妊娠28周前发病娠期肝内胆汁淤积症病情更严重，对生化指标的影响更显著，经治疗后分娩前生化指标虽得到改善，但仍显著影响脐动脉胎儿损伤相关指标如NSE、cTnI、乳酸水平，早产率高，围产儿预后差。

[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症；总胆汁酸；围产儿；妊娠预后；胎儿损伤

[中图分类号] R714.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）20-0001-04

妊娠期肝内胆汁淤积症是一种常见严重妊娠期并发症，是造成围产儿死亡的主要原因之一[1]。多发于妊娠晚期，目前国际尚未明确以发病时间为基础的分型，我国将妊娠期肝内胆汁淤积症诊断定义为妊娠28周以后，在妊娠28周前发病的患者可被视为早发妊娠期肝内胆汁淤积症，国内外研究显示，早发妊娠期肝内胆汁淤积症约占12%，但早发患者疾病特点及其对产妇和围产儿的影响并未得到充分阐述，有研究认为早发妊娠期肝内胆汁淤积症可能进一步增加围产儿不良预后的发生[2，3]。本研究主要对45例早发妊娠期肝内胆汁淤积症产妇生化指标进行分析，并探讨其对新生儿脐动脉血胎儿损伤相关指标及围产儿预后的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2011年1月～2013年6月在我院产科分娩的208例妊娠期肝内胆汁淤积症患者，纳入标准：符合2011年中华医学会妇产科学分会产科学组制定的妊娠期肝内胆汁淤积症诊断标准[4]；年龄≥18岁；单胎妊娠。排除标准：妊娠期高血压疾病或既往诊断高血压；妊娠期糖尿病或既往诊断糖尿病；病毒性肝炎或脂肪性肝病；肾功能不全。患者年龄20～43岁，平均（27.39±6.44）岁，初产妇159例，经产妇49例，发病时间为妊娠17～34周，将妊娠28周前（妊娠14～27周）发病的45例作为早发妊娠其肝内胆汁淤积症组（早发组），将妊娠28周及以后（28～34周）发病的163例作为晚发型妊娠期肝内胆汁淤积症组（晚发组），另选择同期健康单胎妊娠孕妇100例作为对照组，三组年龄、产前体重、身高、孕次比较，差异无统计学意义（P>0.05），但由于病情影响，早发组与晚发组分娩时孕周均较对照组提前（P<0.05），见表1。

表1 三组基线资料比较（x±s）

1.2方法

早发组与晚发组患者均在确诊后至开始治疗前抽取空腹外周静脉血检测血清总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、甘胆酸（CG）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），对比两组生化指标水平及严重程度。早发组和晚发组确诊后密切监控病情，给予降胆汁酸、减轻瘙痒、护肝等对症治疗[4]，并根据孕周和病情考虑是否终止妊娠，选择适合终止妊娠时机。早发组、晚发组与对照组在分娩前7 d抽空腹外周静脉血检测以上指标。三组新生儿出生后取脐动脉血检测TBA、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、心肌肌钙蛋白（cTnI）、乳酸、pH值。观察并比较三组围产儿预后，包括胎儿窘迫、5 min新生儿Apgar评分、新生儿出生体重、早产、剖宫产、新生儿窒息、羊水污染等。

1.3诊断标准

妊娠期肝内胆汁淤积症诊断依据2011年中华医学会妇产科学分会产科学组制定的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（第一版）》：血CG≥10.75 μmol/L或TBA≥10 μmol/L，伴皮肤瘙痒及黄疸，或伴肝功能异常。轻度：血清CG（10.75～43）μmol/L，TBA（10～39）μmol/L，DBIL<6 μmol/L，ALT<200 U/L，AST<200 U/L，临床症状以皮肤瘙痒为主；重度：血清CG>43 μmol/L，TBA>39 μmol/L，DBIL≥6 μmol/L，ALT≥200 U/L，AST≥200 U/L，临床症状皮肤瘙痒严重，伴其他症状[4]。

1.4统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或方差分析，并采用q检验进行两两比较，计数资料采用χ2检验，两变量相关性采用Pearson直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1早发组与晚发组治疗前孕妇生化指标及病情严重程度比较

早发组血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均显著高于晚发组（P<0.05），见表2。早发组重度12例（26.67%），轻度33例（73.33%），晚发组重度21例（12.88%），轻度142例（87.12%），两组病情严重程度比较，差异有统计学意义（χ2=5.332，P<0.05）

2.2孕妇分娩前7 d生化指标及病情严重程度比较

早发组、晚发组血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均显著高于对照组（P<0.05），见表3。但早发组分娩前仍有8例（17.76%）为重度，晚发组则有17例（10.43%）为重度，两组病情严重程度比较，差异有统计学意义（χ2=4.382，P<0.05）。

2.3三组新生儿脐动脉血指标比较endprint

早发组、晚发组的脐动脉血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均显著高于对照组（P<0.05），pH值均显著低于对照组（P<0.05），早发组血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均显著高于晚发组（P<0.05），pH值则显著低于晚发组（P<0.05），见表4。母亲血清TBA与新生儿脐动脉血清TBA、NSE、cTnI呈正相关（r=0.56、0.43、0.39，P<0.05），与新生儿脐动脉血清乳酸、pH值无相关性（r=0.15、-0.11，P>0.05）。

2.4三组妊娠结局比较

早发组与晚发组早产、剖宫产、胎儿窘迫、新生儿窒息、羊水污染发生率显著高于对照组（P<0.05），三组新生儿出生体重、5 min新生儿Apgar评分有显著差异（F=4.932、4.389，P<0.05）。早发组新生儿出生体重、5 min新生儿Apgar评分显著低于对照组（P<0.05），早发组早产、剖宫产、胎儿窘迫、新生儿窒息、羊水污染发生率显著高于晚发组（P<0.05），新生儿出生体重、5 min新生儿Apgar评分显著低于晚发组（P<0.05），见表5。

3讨论

妊娠期肝内胆汁淤积症所致高胆汁酸最主要的危害是对胎儿的损伤，甚至出现妊娠晚期胎儿猝死。母体血清中胆汁酸每增加1.0 μmol/L，新生儿窘迫发生风险可增加0.2‰[5]，胆汁酸可透过胎盘屏障进入胎儿血液循环，而大量动物实验表明，胆汁酸可对大鼠心、脑、肝、肾、肺、肌肉等组织造成毒性损害[6]。妊娠期肝内胆汁淤积症所致死胎解剖病理检验发现，心肌纤维结构不清，心肌细胞出现空泡变性及点状坏死，线粒体水肿，血清胆汁酸浓度升高对胎儿心肌细胞具有毒性作用[7]。对妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿心电图监控显示，PR间期延长，左室功能异常，提示高胆汁酸血症可能是导致胎儿心脏传导和心脏收缩功能异常的原因[8]。重度妊娠期肝内胆汁淤积症新生儿大脑缺血缺氧发生率高，损伤程度与病情程度具有相关性，神经系统损伤甚至持续到出生后7 d[9]。大鼠实验表明，由于胎儿血脑屏障发育不全，胆汁酸透过血脑屏障直接对胎儿神经元造成破坏，低浓度胆汁酸可致神经元变性，线粒体肿胀，高浓度胆汁酸则可能直接导致神经元坏死，细胞内线粒体减少，细胞破膜溶解[10]。此外，胎儿高胆汁酸血症所致高浓度胆汁酸在易感器官分布并以破坏线粒体结构功能、致细胞变性、代谢产物沉积、诱发炎症反应等作用导致其他多个器官损伤与胎儿肺功能发育不全、肝组织损伤、内分泌异常、胎盘病变及血流动力学异常有关，最终导致诸多围产儿不良预后[11]。

妊娠期肝内胆汁淤积症对孕妇的主要损害表现为肝功能异常，临床表现则以不同程度瘙痒为主，甚者可能出现挠痕，或表现为黄疸，由于多发于妊娠28周以后，早期临床症状可能会被忽视，但研究显示，妊娠28周前发病的早发妊娠肝内胆汁淤积症不仅绝非极少数，而且由于病程较晚发患者更长，长时间的高胆汁酸血症对胎儿发育的威胁更大，应得到更多的重视[12]。本研究选择45例早发妊娠期胆汁淤积症患者，并观察确诊未开始干预治疗前血液生化指标，结果显示，早发组孕妇血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均显著高于晚发组，与周兰等[5]研究结果相似，早发妊娠期胆汁淤积症母体存在明显胆汁淤积，血清中相关生化指标浓度显著高于晚发者，肝功能损害较重，病情程度也更为严重，早发组重度比例为26.67%。妊娠其肝内胆汁淤积症发病机制尚未明确，但大量流行病学调查材料分析认为，发病可能与遗传因素、雌激素水平、地域差异、微量元素摄入异常等有关，而早发者可能同时具备多种易感因素[13-15]。诊断妊娠期胆汁淤积症后治疗以降胆汁酸为主，辅以减轻瘙痒症状、护肝治疗，以控制病情发展和减少对胎儿的损伤，并根据病情发展选择适合时机终止妊娠。

在三组患者分娩前进行血清生化指标比较，可见早发组与晚发组在血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均呈现一定程度的回落，但仍高于对照组，其中早发组血清生化指标仍高于晚发组，表明确诊后经积极干预治疗，孕妇症状及生化指标可以得到较好的控制，但仍难以完全消除胆汁酸升高状态，因此，根据病情的发展，在保证胎儿发育和减少损伤的前提下，多数患者采取提前终止妊娠的策略，也导致早产率升高[16]。但早发组和晚发组新生儿脐动脉血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均显著高于对照组。NSE是神经元损伤特异性指标，脐动脉血清中NSE水平升高表明新生儿神经元结构受到破坏，胞质内NSE大量进入血液循环，胎儿脑组织有损[17]。cTnI是心肌细胞损伤的特异性指标，脐动脉血清中cTnI水平升高表明新生儿心肌细胞坏死，心脏功能受损[18]。乳酸是无氧代谢产物，大量乳酸生成提示胎儿存在呼吸性酸中毒，并将导致血液酸化而形成代谢性酸中毒，迷走神经兴奋产生心血管和中枢神经系统抑制，减少脑组织灌注，导致胎儿缺血缺氧性脑病，甚至宫内死亡[19]。早发组各胎儿损伤相关指标明显高于晚发组，表明由于积累效应，即使药物干预降低母体TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST等指标，仍可能持续造成胎儿多器官组织的损伤。并且母体血清TBA水平与新生儿脐动脉血清TBA、NSE、cTnI呈正相关，早发妊娠期肝内胆汁淤积症患者发病时间早，血清TBA水平高，病情相对严重程度高，病程长，对胎儿造成心、脑、肺、肝等多种重要组织器官损伤可能性更大[20]。围产儿预后观察显示，早发组早产、剖宫产、胎儿窘迫、新生儿窒息、羊水污染发生率显著高于对照组，新生儿出生体重、5 min新生儿Apgar评分显著低于对照组和晚发组，晚发组早产、剖宫产、胎儿窘迫、新生儿窒息、羊水污染发生率显著高于对照组，表明早发妊娠期肝内胆汁淤积症显著威胁围产儿预后，增加新生儿并发症发生率，本研究无死胎病例，可能得益于积极治疗干预减轻胎儿发育负担以及适时选择终止妊娠。

总上，在加强妊娠期护理、监控生化指标、促进胎儿器官发育、提高新生儿救治水平的基础上，37周前终止妊娠，可获得较好的新生儿存活率，减少死胎发生。endprint

[参考文献]

[1] 郎宾，张同美. 妊娠期肝内胆汁淤积症对妊娠结局的影响[J]. 中国基层医药，2013，20（16）：2443-2445.

[2] Mays JK. The active management of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Current Opinion in Obstetrics Gynecology，2010，22（2）：100-103.

[3] 宁建英，刘莹，谷强. 妊娠期肝内胆汁淤积症对围生儿结局的影响[J]. 中国全科医学，2013，16（23）：2746-2747.

[4] 中华医学会妇产科学分会产科学组. 妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（第1版）[J]. 中华妇产科杂志，2011， 46（5）：391-395.

[5] 周兰，漆洪波，罗欣. 早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床生化特点及围产结局分析[J]. 中华妇产科杂志，2013，48（1）：20-24.

[6] 李蕾，赵新颜，欧晓娟，等. 妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析[J]. 中华肝脏病杂志，2013，21（4）：295-298.

[7] 杭晨，张晓霞，张岩. 妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸水平与围产儿预后关系的研究[J].中华全科医师杂志，2013，12（8）：655-657.

[8] 钱菊芬，李抗旱. 220例妊娠期肝内胆汁淤积症围生期结局分析[J]. 浙江临床医学，2013，23（7）：1030-1031.

[9] 孔建平，李云. 妊娠期肝内胆汁淤积症患者妊娠结局临床研究[J]. 浙江医学，2013，23（10）：892-894.

[10] 马李娜，李慧敏. 妊娠期肝内胆汁淤积症及其对胎儿的影响[J]. 国际检验医学杂志，2013，34（15）：2035-2036.

[11] 张丽娟，张凤华，汤丽丽. 妊娠期肝内胆汁淤积症与胎儿损伤[J]. 中南大学学报（医学版），2013，38（6）：645-652.

[12] Yayi H，Danqing W，Shuyun L. Immunologic abnormality of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. AJRI，2010， 63（4）：267-273.

[13] 凌奇. 妊娠期肝内胆汁淤积症159例的围产结局分析[J]. 临床和实验医学杂志，2013，12（18）：1475-1476，1481.

[14] 胡路琴，袁惠芝，郭绮棱，等. 妊娠期肝内胆汁淤积症对妊娠结局影响的临床分析[J]. 中国医学创新，2012， 9（19）：6-7.

[15] 黄颂军. 妊娠期肝内胆汁淤积症的早期干预与妊娠结局分析[J]. 中外医学研究，2014，12（4）：135-136.

[16] 胡艳红，雷艳，赵玉琴. 不同程度妊娠期肝内胆汁淤积症的妊娠结局分析[J]. 四川医学，2013，34（6）：884-885.

[17] 赵亚宁，鲁小娜. 妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清及脐血硒水平检测及其意义[J]. 陕西医学杂志，2013，14（10）1317-1318.

[18] Castano G，Burgueno A，Fernandez Gianotti. The influence of common gene variants of the xenobiotic receptor （PXR） in genetic susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Alimentary Pharmacology and Therapeutics，2010，31（5）：583-592.

[19] Leila Kia，Mary E Rinella. Interpretation and management of hepatic abnormalities in pregnancy[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology，2013，11（11）：1392-1398.

[20] 陈徐. 妊娠期肝内胆汁淤积症早期诊治的临床意义[J]. 实用医院临床杂志，2013，10（2）：76-77.

（收稿日期：2013-12-03）endprint