子宫内膜异位症诊治的基础研究进展

刘少霞（天津市津南区咸水沽医院，天津 300350）

近年来，子宫内膜异位症的发病率呈上升趋势，已经成为妇科的常见病。随着子宫内异症的发病率不断的提升，临床上对于此病针对性的研究也越来越多，有关子宫内膜异位症新的理论、调查研究分析也不断的被提出，相关的免疫学、基因遗传学以及生物学在内的多种因素共同作用的调查研究结果不断推动着对子宫内膜异位症诊治工作方法和手段的革新和提高，也在一定程度上大大推动了子宫内膜异位症诊治工作的开展。

1 子宫内膜异位症诊断的基础学研究

1.1 子宫内膜异位症基因遗传学检查：根据相关检查发现子宫内膜异位症在发病机制上有一定的基因遗传性。Zondervan等学者针对此种家族聚集性以猕猴为研究对象进行了相关的家族聚集遗传学研究发现得了此种疾病的猕猴较多具有一定的血缘性，且较半同胞而言，全同胞患有此种疾病的危险性更高且复发机率更大。此项研究在一定程度上印证了此种疾病的家族聚集性特点。学者Guo对此项研究结果予以否认，在对多篇进行研究分析后得出由于在研究的过程中存在一定的误差和错误，可能导致研究结果的错误性。子宫内膜异位症和遗传的多态性之间不存在相互的关联问题。分子生物学在子宫内异位症基因遗传学检查方面的应用在一定程度上推动着疾病的诊治工作。Hu等采用RT-PCR技术来进行基因筛查，在CDNA文库中找出和子宫内膜异位症相关的14个基因。在子宫内膜异位症的发病机制的研究中这14个基因的表达与此种疾病的发生有密切的联系，并且在雌激素的活化以及抵抗凋亡的过程中发挥着重要的作用，在疾病的遗传学诊治方面具有重要的意义[1-5]。

1.2 子宫内膜异位症的蛋白质组学研究：在内异症的蛋白组学研究方面采取蛋白质谱分析的措施来进行分析和探讨。学者JING采用SELDI-TOF-MS的技术来对患有此种疾病的患者新的血浆生物标志物，经过相关检查得出2个特异性的蛋白，在此次实现的基础上对患者的血浆进行盲法检查发现其特异性高达97%，敏感度高达85%。而对术后患者做相同的检查分析发现其血浆生物蛋白到达正常状态。这项研究字一定程度上表明此种技术在子宫内膜异位症疾病的诊断方面具有较高的利用价值。Liu等应用表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱（SELDI-TOF-MS）结合生物信息学方法，筛选出EMs血浆标记物，初步建立了EMs蛋白质谱的诊断模型，并证明EMs患者血浆内有14个差异表达的蛋白峰；建立了由3个蛋白构成的EMs诊断模型，其敏感度为92%，特异度为83%。应用盲法检测实验模型显示其敏感度为88%，特异度为80%。

1.3 子宫内膜异位症疼痛学研究：有研究得出子宫内膜异位症患者产生疼痛感的重要原因和前列腺激素的分泌密切相关。由于在子宫内膜和肌层之间存在分布着异常状态的神经从而导致患者发生痛经的现象。学者Al-Jefout等对患者子宫内膜活检或诊刮下的组织进行了免疫学检查，获取组织中的神经纤维，发现在患有此种疾病患者的病理组织中都能检测到此种小神经纤维的存在，但是在正常人体获得的标本中却不存在此种小神经纤维。此项研究结果在一定情况下验证了此种疾病发生时的疼痛度和异常小神经纤维的存在和分布相关。Mechsner等对患者疼痛度的发展进行了相关研究，主要分析异常神经纤维在疼痛度进展中的作用。研究发现异常神经纤维表现突出的患者疼痛度较高。近年对疼痛机制研究的相关的探讨发现OTR在AM的发生发展中发挥着重要的作用，且和患者的疼痛度有着重要的联系。学者NIE等人对此进行相关的研究发现在OTR的免疫反应方面，相对于正常子宫内膜组织，异常的子宫内膜组织反应更为强烈，且表现越强烈，患者的疼痛度越明显。在炎性反应和疼痛度的研究方面，有研究发现炎性反应在患者疼痛感的产生和发展方面有着重要的作用。其中肿瘤坏死因子在疾病的诊断和治疗方面具有重要的作用。学者Richter等人TNF-α在疾病活性和期别的诊断中具有较高的临床价值。通过后穹窿穿刺获得患者的腹水从而来测定其中的TNF-α的含量和浓度，其与疾病的活性和期别有正相关的联系。

2 子宫内膜异位症治疗的基础学研究

2.1 子宫内膜异位症源头治疗及干细胞研究：子宫内膜异位症基因学研究和分子生物学研究是进行疾病源头治疗的关键，也是疾病研究的关键。芳香酶抑制剂就是基于此领域研究转化的新治疗方法。在疾病的治疗方面选用促性腺激素释放激素激动剂来进行治疗，治疗过程中采用在异体组织中有不同表现的芳香酶，作为在雌性激素生成中气主要作用的芳香酶P450，在促进睾酮和雄烯二酮的转化方面起着重要的作用。由于芳香酶生物活性在正常的子宫内较低，因此检测不到。但是患有子宫内膜异位症的患者在异位内膜中可以检测出来。芳香酶抑制剂可以通过释放酶来抑制雌性激素的生成来达到异位子宫内膜病灶生长的目的。由此可知芳香酶抑制剂在疾病的治疗方面具有重要的作用，市场前景广泛。目前常用的芳香酶抑制剂为非类固醇类，具有高度的选择性，不影响肾上腺皮质激素的产生，以阿那曲唑和来曲唑为代表。因此，芳香酶抑制剂是很有前景的治疗药物。子宫内膜异位症干细胞研究在二十一世纪初就有学者提出子宫内膜异位症是SC相关疾病的假说。随着研究不断深入发现有子宫内SC祖细胞和子宫外SC祖细胞共同参与EMs的形成与发展。现有的子宫内膜SC学说可解释传统治疗方法有极少子宫内膜SC存活可继续促进子宫内膜异位症发生发展。所以说子宫内膜异位症复发、侵袭及转移等恶性表现特征都与SC相关。针对子宫内膜SC的治疗应以其为靶点，直接阻止SC细胞形成病灶，进而转移、种植及复发。这是“治本”的方法，也是对传统治疗模式提出的重大挑战，为有效根治子宫内膜异位症开阔了新思路[6-10]。

2.2 抗血管生成的治疗研究：有研究提出在对患者腹腔积液进行检查的过程中发现其中含有的促血管生成细胞相对于正常数值偏高，针对此现象，对血管形成关键步骤和因子采取相关的措施可以起到有效抑制异位内膜的增生和病变的目的。这是一种治疗子宫内膜异位症的有效措施，治疗效果明显。Nap等以裸鼠为研究对象的一次实验中，对患有此种疾病的裸鼠使用VEGF抗体可以有效的起到阻碍其生长发展的目的。同时有相同作用的药物也已经开始应用到相关动物身上来进行实验研究。但是在患者疾病的治疗方面，对出现囊肿和结节的患者则以采取手术和调节内分泌为主要的治疗方法。而抗血管生成的治疗途径则成为治疗此种疾病的新方法和新的有效治疗途径。

2.3 子宫内膜异位症导致不孕不育的相关治疗：子宫内膜异位症患者不孕率高达40%，子宫内膜异位症患者腹腔液中存在异常表达的不规则趋化因子，该分子作用于精子表面受体CX3CR1而降低精子活动度。患者腹腔液的成分发生改变，直接导致盆腔微环境变化，从各种环节影响卵细胞发育、精子活性、受精过程以及胚胎发育，最终导致不孕。流行病学资料显示，子宫内膜异位症与反复流产及助孕治疗后种植失败有显著相关性。依据是患者的激素免疫功能发生异常改变，出现很多自身抗体，如抗内膜抗体、抗层黏蛋白抗体、抗心磷脂抗体等。同时细胞介导的免疫学也发生改变：卵泡和腹腔液免疫细胞和细胞因子出现异常。LN-1是基底膜的主要成分，为一种多功能糖蛋白，由3个不同的亚单位组成。在胚胎形成过程中LN-1是最早形成的构架蛋白，在胚胎发育、着床以及胎盘形成中有重要的作用。研究显示：抗LN-1抗体IgG，与妊娠头3个月反复早期流产及妊娠预后有显著的相关性。并且EMs不育的患者出现该抗体（17/42），而其他原因不育的妇女则与该抗体无相关性。因此提示：抗LN-1抗体IgG在调节妊娠早期的生殖过程及与EMs相关的不育中有重要作用。已证实，90%的EMs的病变中存在LN-α1，-β1和-γ1的mRNA，在所有的腹膜EMs病变的腺上皮基底膜中观察到所有的LN-α1，-β1和-γ1链。动物实验亦表明，经鼠LN-1免疫的小鼠，抗LN-1抗体能使胚胎发育不良和胎儿吸收增加。因此，抗LN-1抗体对自身免疫介导的生殖失败有重要作用，该抗体有望成为诊断EMs伴不孕的无创性方法。白细胞介素1b（IL-1b）是人类子宫内膜周期变化及着床的重要调节因子，可推动类炎性反应过程，并促进组织重建。近期研究显示，IL-1b可调节人类子宫内膜间质细胞基因，调节白细胞的募集，细胞外间质的重建及其他细胞功能。为EMs及相关的不孕研究，特别是着床机制的探索开辟新思路[11-15]。

3 未来展望

由于子宫内膜异位症的病因和发病机制还没有完全的探讨清楚，得出肯定的结果结论，所以说在此种疾病的诊治过程中还存在较大的困难，例如在疾病的特异性诊治方面，疾病的根治方面等研究尚不完善，没有明确的解决措施。本研究针对此种现象，对相关的文献资料进行总结和研究，希望能有效的推进子宫内膜异位症诊治工作的开展。同时，随着子宫内膜异位症相关的理论和研究成果的出现，相信能有效的促进疾病诊断和治疗。

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