他汀不耐受患者的治疗策略

莫文宏，杨 帆，王 红，谭保平 (广西医科大学第四附属医院柳州市工人医院西院心内科，广西 柳州 545005)

他汀类药物能减少不同危险分层患者心血管疾病死亡率和发病率。他汀治疗通常是安全的，很少出现严重不良反应。然而，相当一部分患者在服用此药时会出现不同程度的不耐受。他汀诱导的肌病是目前最常见的不良反应，相对少见的不良反应是血清中转氨酶水平升高，后者被认为是肝脏毒性的一种表现。尽管这些不良反应均能在停药后恢复，但多数有他汀治疗适应证的患者对肌病及他汀类毒性的顾虑，拒绝接受治疗，这将导致患者的依从性降低及心血管获益减少。因此，探寻对他汀不耐受患者的治疗方案具有重要临床意义。本文对他汀不耐受患者可能的治疗方案做一综述。

1 他汀相关性不良反应的流行病学

对大多数患者而言，他汀类药物安全、有效。然而，临床上他汀不耐受并非少见。主要表现为肌肉症状(肌痛而无肌酸激酶的升高)和/或肝脏转氨酶的升高，这些占到他汀类药物不良反应的2/3左右。这些不良反应的产生会减少患者的服药依从性，从而减少了心血管方面的获益。

2 他汀不耐受患者的治疗策略

对他汀不耐受的患者，首先需除外肌病或肝脏毒性的继发性原因(如体育活动、甲状腺功能减退、药物相互作用或其他相关的疾病等)。其次，需确定不良反应是否与他汀治疗相关，可通过停用或再次应用他汀来明确。如果是，减少他汀使用剂量、更换给药方式、换用其他种类的他汀或应用非他汀类药物是可选择的方案。其中被一些研究证实有效的，是更换给药方式，即改为隔日1次他汀(主要是瑞苏伐他汀和阿托伐他汀)治疗。

2.1 隔日1次他汀治疗方案:隔日1次他汀治疗的理论基础是基于他汀有较长的半衰期，可以在较长时间内维持其降脂效果。例如，阿托伐他汀平均半衰竭为14 h，可产生正羟基和旁羟基两种活性代谢产物［1］。这些代谢物贡献了其HMGCoA还原酶活性的70%，半衰期长达20～30 h［2-3］，而瑞苏伐他汀的半衰期达19 h。因此，多数研究在这两类他汀中进行。Piamsumboun等［4］纳入60例有高脂血症患者，予阿托伐他汀10 mg隔日1次治疗8周，LDL-C从177±3 mg/dl降至 121±34 mg/dl，降低了32% ，但该研究未与每日1次治疗比较。Matalka等［5］比较了隔日1次与每日1次阿托伐他汀治疗在一级预防与二级预防中的疗效。18名患者接受隔日1次10 mg阿托伐他汀治疗，17名患者接受每日1次10 mg阿托伐他汀治疗。在治疗6周后，隔日治疗组患者LDL-C降低36%，而每日1次组患者降低LDL-C 38%。12周时，两组LDL-C平均值分别下降35%和38%，两组差异无统计学意义(P＞0.05)。Jafari等将有或无缺血性心脏病患者随机分为3组，第1组接受10 mg阿托伐他汀隔日治疗，第2组接受10 mg阿托伐他汀每日治疗，第3组接受20 mg隔日治疗，疗程6周［6］。结果显示，在第3组患者中LDL-C降低最明显，但6周治疗后其血脂变化与基础值之间的变化三组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。Avishay Elis等的荟萃分析结果显示，大部分隔日1次他汀治疗研究疗程在6～18周，仅一项研究(应用阿托伐他汀)是随机双盲安慰剂对照研究［7］。这些研究患者例数通常仅数十人，主要是用于一级预防。所有的研究均报道有LDL-C的显著下降。未发现每日与隔日1次他汀治疗之间有显著性差异有统计学意义。隔日1次治疗方案的有效性同样体现在LDL-C治疗达标上。平均5.6 mg阿托伐他汀治疗可使57.6%糖尿病患者 LDL-C ＜100 mg/dl［8］，而平均10 mg瑞苏伐他汀治疗可使50%-70%糖尿病患者LDL-C达标［9-10］。此外，无论是在LDL-C的降低，还是CRP的水平降低方面，20 mg阿托伐他汀每日治疗和隔日治疗上均能达标［11］。即使在既往对他汀不耐受的患者中应用瑞苏伐他汀和阿托伐他汀隔日1次他汀治疗被认为耐受性良好，且隔日1次他汀治疗要比每日1次方案节约平均30%～50%的费用。Reindl等的荟萃分析共纳入了17项研究，分析结果提示，隔日1次他汀治疗能降低医疗花费，并减少因治疗而产生的不良反应，同时增加治疗的依从性和对脂质谱的有益影响［12］。进一步研究需要对确定是否这种治疗方案与每日1次他汀治疗一样可降低心血管事件的发生。

2.2 换用其他类型他汀:研究表明，在他汀不耐受患者中换用其他类型他汀缺乏有效性。Hansen等随访了45例有他汀诱发的肌病患者，37例接受了其他类型的他汀治疗，21例患者(57%)再次出现肌痛，仅16例(43%)患者可耐受新型他汀而不再出现症状［13］。表明换用其他类型他汀策略仅在少数患者中有效，且其选用新他汀的标准目前尚未确定。一种选择是将温和的脂溶性他汀换为高度脂溶性他汀，或从P450酶依赖性他汀的换为非P450依赖性他汀。另一种方案，是换用低剂量有效的他汀。换用新他汀类药物时应选择通过不同旁路进行代谢的种类。在再次出现症状的患者，需考虑其他的治疗方案。

2.3 每周3次他汀治疗:在Mackie等［14］的研究中，2名对阿托伐他汀每日治疗不耐受的患者因肌痛换用每周一、三、五瑞苏伐他汀治疗治疗，两名患者的LDL-C均显著下降，不良反应消失。

2.4 每周2次方案:Mangin等的结果显示，辛伐他汀10～20 mg/d改为40～80 mg每周2次，在降低LDL-C水平及LDL-C达标时无效［15］。然而，瑞苏伐他汀5 mg或10 mg每周2次能降低 LDL-C 26%［16］。

2.5 每周1次方案:8名对他汀每日治疗不耐受的患者，对每周1次5～20 mg瑞苏伐他汀治疗耐受良好，并达到LDLC 水平的降低目标［17］。

2.6 非每日他汀治疗联合其他降脂药物治疗方案:Kayikcioglu等评价隔日1次辛伐他汀治疗联合非诺贝特药物治疗混合性高脂血症的疗效［18］。69名患者随机分为2组。1组接受辛伐他汀10 mg和250 mg非诺贝特隔日治疗(37名)，另外一组接受辛伐他汀10 mg和250 mg非诺贝特每日治疗。接受隔日治疗的患者LDL-C降低35%，而每日治疗的患者LDL-C降低36%。两组患者6个月时LDL-C水平差异无统计学意义(P＞0.05)，隔日1次治疗组血清转氨酶及激酶升高的几率发生更少差异无统计学意义(P＞0.05)。王跃明［19］等的研究结果也同样证实了辛伐他汀和非诺贝特隔日交替服用治疗老年人混合性高脂血症安全有效。

临床医师必须提高其对他汀类药物肌肉及肝脏毒性的认识，并提高应对这些不良反应的能力。尽管有研究显示，隔日1次他汀治疗安全、有效，为他汀不耐受患者提供了可选择的治疗方案，但其对心血管危险降低方面的益处尚需进一步的研究证实。

［1］ Lennerna SH.Clinical pharmacokinetics of atorvastatin［J］.Clin Pharmacokinet，2003，42(13):1141.

［2］ Lins RL，Matthys KE，Verpooten GA，et al.Pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites after single and multiple dosing in hypercholesterolaemic haemodialysis patients［J］.Nephro Dial Transplant，2003，18(5):967.

［3］ 宋艳萍.阿托法他汀钙治疗高胆固醇血症的疗效观察［J］.吉林医学，2011，32(26):5470.

［4］ Piamsomboon C，Laothavorn P，Saguanwong S，et al.Effect and safety of atorvastatin 10 mg every other day in hypercholesterolemia［J］.J Med Assoc Thai，2002，85(3):297.

［5］ Matalka MS，Ravnan MC，Deedwania PC.Is alternate daily dose of atorvastatin effective in treating patients with hyperlipidemia?The alternate day versus daily dosing of atorvastatin study(ADDAS)［J］.Am Heart J，2002，144(4):674.

［6］ Jafari M，Ebrahimi R，Ahmadi-Kashani M，et al.Ef?cacy of alternate-day dosing versus daily dosing of atorvastatin［J］.J Cardiovasc Pharma-col Therapeut，2003，8(2):123.

［7］ Elis A，Lishner M.Non-every day statin administration-a literature review［J］.Eur J Intern Med，2012，23(5):474.

［8］ Ferrer-García JC，Pérez-Silvestre J，Martínez-Mir I，et al.Alternate-day dosing of atorvastatin:effects in treating type 2 diabetic patients with dyslipidaemia［J］.Acta Diabetol，2006，43(3):75.

［9］ Jafari M，Ebrahimi R，Ahmadi-Kashani M，et al.Efficacy of alternate-day dosing versus daily dosing of atorvastatin［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2003，8(2):123.

［10］ Backes JM，Venero CV，Gibson CA.Effectiveness and tolerability of every-other-day rosuvastatin dosing in patients with prior statin intolerance［J］.Ann Pharmacother，2008，42(3):341.

［11］ Keles T，Akar Bayram N，Kayhan T，et al.The comparison of the effects of standard 20 mg atorvastatin daily and 20 mg atorvastatin every other day on serum LDL-cholesterol and high sensitive C-reactive protein levels［J］.Anadolu Kardiyol Derg，2008，8(6):407.

［12］ Reindl EK，Wright BM，Wargo KA.Alternate-day statin therapy for the treatment of hyperlipidemia［J］.Ann Pharmacother，2010，44(9):1459.

［13］ Hansen KE，Hildebrand JP，Ferguson EE，et al.Outcomes in 45 patients with statin-associated myopathy［J］.Arch Intern Med，2005，165(22):2671.

［14］ Mackie BD，Satija S，Nell C，et al.Monday，Wednesday，and Friday dosing of rosuvastatin in patients previously intolerant to statin therapy［J］.Am J Cardiol，2007，99(2):291.

［15］ Mangin EF，Robles GI，Jones WN，et al.Comparing hyperlipidemia control with daily versus twice-weekly simvastatin［J］.Ann Pharmacother，2004，38(11):1789.

［16］ Gadarla M，Kearns AK，Thompson PD.Ef?cacy of rosuvastatin(5 mg and 10 mg)twice a week in patients intolerant to daily statins［J］.Am J Cardiol，2008，101(12):1747.

［17］ Backes JM，Moriarty PM，Ruisinger JF，et al.Effects of once weekly rosuvastatin among patients with a prior statin intolerance［J］.Am J Cardiol，2007，100(3):554.

［18］ Kayikcio?lu M，Ozerkan F，Soydan I.Effectiveness and safety of alternate-day simvastatin and fenofibrate on mixed hyperlipidemia［J］.Am J Cardiol，1999，83(7):1135，A9.

［19］ 王跃明，刘相星，孙玉英，等.辛伐他汀和非诺贝特隔日交替服用治疗老年人混合性高脂血症疗效观察［J］.中国误诊学杂志，2006，6(15):2923.