加兰他敏联合尼莫地平治疗阿尔茨海默病的疗效分析

2014-08-15洪沪津何丽洁叶鑫武

实用药物与临床 2014年12期

洪沪津，何丽洁，叶鑫武

0 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，以高级认知功能障碍为特征，严重影响患者晚年身体健康及其家庭的生活质量，同时给社会和家庭带来了沉重的精神和经济负担。近年来，阿尔茨海默病发病率呈进行性上升趋势，流行病学研究显示，阿尔茨海默病已成为发达国家仅次于心脏病、癌症、中风的第4位死因[1]。阿尔茨海默病不仅是老年个体疾病，同时也带来了很多的社会问题，已成为一个目前值得研究的重要的公共卫生课题。探讨治疗和预防阿尔茨海默病的方法，改善患者认知功能和生活质量，已成为目前临床老年精神科的研究热点。本文通过随机对照研究分析，探讨分析加兰他敏联合尼莫地平对阿尔茨海默病患者的疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象选取2011年7月至2012年6月阿尔茨海默病患者68例，符合阿尔茨海默病诊断标准(精神与行为障碍分类ICD-10)：简易蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[2]评分为12～28分，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton)评分<17分[3]，Hachinki缺血指数量表评分≥7分[4]；不伴有可致痴呆的其他脑部疾病或全身性疾病，也无严重内科疾病。将患者按入院先后顺序进行编号，采用随机数字表法分为2组。治疗组33例，男15例，女18例，平均年龄(69.2±10.3)岁，文化程度：小学以下8例，小学12例，中学10例，大学3例；病程平均(9.6±7.9)个月。对照组35例，男16例，女19例，平均年龄(68.9±11.2)岁，文化程度：小学以下7例，小学14例，中学12例，大学2例，病程平均(9.3±8.8)个月。两组患者的文化程度、年龄、性别、患病时间等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法治疗组给予加兰他敏(商品名：力益临，西安杨森公司)8 mg口服，2次/d，同时给予尼莫地平40 mg，3次/d；对照组给予加兰他敏8 mg口服，2次/d。两组患者在治疗期间均未用其他作用于脑血管的药物和增加促进智力恢复的药物。

1.3 量表评定采用长谷川痴呆量表(Hasegawa dementia scale，HDS)及简明蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive assessment，MoCA)对治疗前后的认知功能进行评价，采用日常生活功能量表(Activity of daily living scale，ADL)对患者日常生活能力进行评价。HDS：1974年由日本学者长谷川和夫创制，已成为使用最为广泛的老年痴呆筛选量表之一，该量表共9项，每项包括若干小题，回答正确计1分，总分为30分，得分越低病情越严重，而且不受文化程度的影响[5]；ADL：主要用于评定日常生活能力，由美国的Lawton氏和Brody制定，共有14项内容，由工具性日常能力量表8项和躯体生活量表6项两部分组成，评分分为4级，≤14分为完全正常；>14分显示功能下降，分数越高功能越差，病情越严重[6]；MoCA：由加拿大Nasreddine等制定，是一个快速筛查认知功能异常的评定工具。包括了视空间及执行功能、注意力语言、命名、延迟回忆、抽象、定向及记忆(没有分数)等8个认知领域11个检查项目，总分30分，≥26分为正常，根据单项症状或问题的回答情况分别评分，通过计算总分及分项来评估治疗效果，分数越低越严重[7]。

1.4 疗效评定用MoCA评分进行评定，计算公式：(用药后评分-用药前评分)÷用药前评分×100%。≥20%为显效；≥12%为有效；<12%为无效；<-12%为恶化。

1.5 量表评定人员量表由4年以上临床经验的执业精神科医师进行测评，一致性Kappa值为0.88，有很好的一致性。

2 结果

2.1 两组疗效比较治疗后，治疗组：显效13例，有效17例，无效3例，总有效率为90.90%；对照组：显效9例，有效12例，无效13例，恶化1例，总有效率为60.00%。治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较(例)

2.2 两组MoCA、HDS、ADL评分比较见表2。由表2可知，治疗前，两组MoCA、HDS、ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组MoCA、HDS升高，ADL评分降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗组的MoCA、HDS评分高于对照组，ADL评分低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表2 治疗前后两组MoCA、HDS、ADL评分比较(分)

2.3 不良反应两组治疗前后多次留取标本，经检验科检测，患者的血常规、尿常规、肝功能、肾功能检查均无异常。用药治疗期间，治疗组3例出现锥体外系不良反应，表现为双上肢肌张力增高、坐立不安等；2例出现轻微头晕；对照组出现锥体外系不良反应4例，轻微头晕2例。两组均未影响治疗。

3 讨论

阿尔茨海默病是一种多病因疾病，其发病原因综合了年龄、遗传及环境等多种因素，涉及遗传、慢性病毒感染、免疫功能障碍、铝中毒、胆碱能缺陷、细胞骨架异常及环境因素等[8-9]。主要病理基础是大脑萎缩，主要病理特点是老年斑、神经纤维缠结和广泛的海马神经元缺失。在临床上，以近记忆功能障碍为早期及突出表现，包括语言、记忆、认知、推理、内省力、定向力、判断等多种功能障碍，进而影响日常生活能力、工作及社交能力。由于其发病机制至今仍不清楚，目前，仍无有效的治疗方法，胆碱能神经系统受损是公认的致病原因之一。研究表明，阿尔茨海默病发病与多种中枢神经递质，如乙酰胆碱(ACh)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、兴奋性氨基酸等异常有关[10-11]，其中重要的是胆碱能神经系统功能缺陷。胆碱能神经系统主要是维持人的意识，在学习记忆中起重要作用。阿尔茨海默病患者由于基底前脑胆碱能神经元受损，胆碱乙酰转移酶(CHAT)的活性下降，导致突触前乙酰胆碱的合成及再摄取功能下降，其下降程度与认知功能损伤呈正比，下降程度越严重，认知功能受损程度也越重。

加兰他敏为可逆性胆碱酯酶抑制剂，近年来用于治疗阿尔茨海默病，可以抑制体内乙酰胆碱酯酶，血浆蛋白结合率约为18%[12]，其体内分布广泛，组织亲和力强，能增加突触前膜神经元乙酰胆碱的释放，抑制乙酰胆碱酯酶的活性，提高体内乙酰胆碱水平，提高了突触中乙酰胆碱的浓度。有动物试验结果表明，痴呆大鼠应用加兰他敏后，认知及学习记忆能力明显提高，Morris水迷宫试验潜伏期明显缩短，证明其具有明显的改善认知功能的作用[13]。

尼莫地平为钙拮抗剂，可选择性地抑制钙离子向血管平滑肌细胞内流，同时抑制动脉平滑肌细胞内磷酸二酯酶的活性，使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高，动脉平滑肌松弛，全身小动脉扩张，血管阻力降低[14]；其活性成分可优先扩张脑部小血管，改善脑循环，从而改善患者的记忆功能；可以透过血脑屏障进入中枢神经系统，高度特异性地与海马和新大脑皮层部位的钙通道相关受体结合，并优先作用于对缺氧特别敏感且与认知功能有关的大脑中枢部位，因此，可以治疗及预防由低氧引起的逆行性遗忘症；其作用于脑血管，减少钙离子流向平滑肌细胞内，从而调整血管张力，扩张血管，增加脑血流灌注；作用于中枢神经，可稳定其功能，降低血管紧张力，扩张小血管，能有效改善阿尔茨海默病患者的脑功能。

本研究显示，治疗后，两组患者神经功能受损程度、智力障碍程度和日常生活能力均有所改善，而治疗组的改善程度明显好于对照组。表明单独使用加兰他敏治疗阿尔茨海默病有效，而加兰他敏联合尼莫地平治疗能更好地改善阿尔茨海默病患者的认知功能，提高患者的日常生活自理能力，且能有效改善患者的临床精神症状，值得临床上借鉴应用。本研究的不足之处是临床样本量较少，仍需要大量临床研究来进一步证实。

参考文献：

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