一例肾功能损害患者使用地高辛的药学监护

朱 勤,陆小儿

0 引言

地高辛是临床常用的强心苷类药物，主要用于治疗各种急、慢性心功能不全，控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速等，疗效肯定。由于其治疗安全范围小，一般治疗量已接近60%的中毒剂量，而且对强心苷的敏感性个体差异较大，多种因素都可以诱发或加重地高辛中毒。地高辛主要经肾脏排泄，在肾功能正常时，半衰期为36 h；但在肾功能损害时，半衰期可增加至87～110 h。肝肾功能越差，中毒发生率越高[1]。本文通过对1例肾功能损害患者使用地高辛的药学监护，探讨临床药师在实际工作中如何结合患者特点，对使用地高辛的肾功能损害患者进行个体化的药学监护，从而保障其治疗效果及用药安全。

1 病例资料

患者，女，82岁，体重56.5 kg，既往有“高血压病”病史40余年，“慢性肾炎”病史10年，“心房纤维性颤动”病史10余年，患者于10年前劳累后感胸骨后疼痛，呈压榨样，持续约5 min，休息并口服“救心丸”后可缓解。5年前来我院住院，行冠脉造影检查显示：LAD、LCX普遍变细，局部狭窄90%，回旋支近段60%、中段90%，左室后支95%，RCA植入CYPHER 2.75 mm×28 mm支架1枚。术后长期口服阿司匹林、阿托伐他汀、美托洛尔、缬沙坦。术后未再出现胸痛，但遇天气变化或活动后易出现胸闷、气促，对症治疗后可缓解，1周前患者再次于活动后出现胸闷、气促，伴咳嗽、痰液粘稠不易咳出及双下肢凹陷性浮肿，于2013年1月20日入住我院心内科治疗。体检：T 36.5 ℃，P 90次/min，R 18次/min，BP 152/72 mmHg，患者神志清，精神软，两肺呼吸音粗，右肺可闻及哮鸣音，心律不齐，第一心音强弱不等，杂音未闻及，腹部平软，无压痛及反跳痛。血常规：WBC 5.4×109/L，N 54.6%，红细胞3.17×1012/L，血红蛋白103 g/L。血生化：肌酐236 μmol/L，尿酸410 μmol/L，尿素13.5 mmol/L，肝功能正常。血BNP 478 ng/mL。肌钙蛋白正常。尿常规：潜血+，尿蛋白阴性。心电图示：心房颤动。心脏彩超：双侧心房增大，左室内径正常，上限左室壁整体运动稍减低，二尖瓣瓣缘略厚伴轻中度反流，三尖瓣瓣缘略厚伴中度反流。中度肺高压。左室收缩功能降低EF 0.47。入院诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，冠脉支架植入术后，心力衰竭，心功能Ⅲ级；②心房颤动；③高血压病；④慢性肾炎；⑤慢性肾功能不全；⑥上呼吸道感染。

2 治疗方案及药学监护

2.1 主要治疗过程 患者冠脉支架植入术后长期口服阿司匹林、阿托伐他汀、美托洛尔、缬沙坦，入院后继续服用上述药物，针对患者活动后出现胸闷、气促，伴咳嗽、痰液粘稠不易咳出及双下肢凹陷性浮肿症状。入住心内科后给予以下治疗：呋塞米片利尿；地高辛片改善心脏功能及控制心率；布地奈德混悬液、氨溴索雾化吸入，头孢克洛胶囊抗炎；百令胶囊、肾复康胶囊保护肾功能。治疗过程中密切监测地高辛血药浓度(C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及血钾变化，见表1。

表1 患者地高辛血药浓度、肾功及血钾监测结果

患者于2月4日出院，出院时患者无胸闷、胸痛，无发热咳嗽。查体：两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率：80次/min，双下肺未闻及明显心律不齐，未闻及杂音，双下肢浮肿消退。出院后于2月12日复查地高辛血药浓度为 1.52 ng/mL。

2.2 地高辛的药学监护

2.2.1 评估治疗方案的合理性 根据 2007 年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南，慢性心力衰竭(CHF)的治疗常规包括联合使用三大类药物，即利尿剂、β受体阻滞剂和ACEI或ARB。为了进一步改善症状和控制心率，地高辛应该是第4个联用药物。2012年欧洲心脏学会《急性和慢性心力衰竭诊断和处理指南》也指出[2]：对于已经应用β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物、醛固酮受体拮抗剂仍存在持续心力衰竭症状的患者，可应用地高辛，同时，该指南指出，心力衰竭伴房颤的患者，推荐地高辛作为除β受体阻滞剂外的二线药物，以控制对β受体阻滞剂疗效不佳的患者的心室率。该患者目前诊断为心力衰竭Ⅲ级伴房颤，可以使用地高辛。

2.2.2 计算地高辛个体化剂量 地高辛血清治疗窗浓度范围我国目前尚未统一。《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2010年版)规定为0.50～2.00 μg/L[3]，而《内科学》中为0.10～2.00 μg/L[4]。国内有学者提出将地高辛的治疗浓度定为0.5～1.5 μg/L较为合适[5]。由于没有研究显示较高的地高辛血清浓度会产生明显疗效，因此，制定地高辛血清浓度宜选择较低数值，以避免地高辛中毒。高钙血症、低镁血症、低钾血症、缺血性心脏病缺氧、高龄、低体重、肾功能减退等因素可降低地高辛的耐受性，因此，即使患者血药浓度在正常范围内，也容易出现中毒现象。高龄伴肾功能不全患者，在计算群体药代动力学参数时，地高辛的维持浓度为1.0 ng/mL时比较安全。根据该患者的年龄、血肌酐浓度情况，若要维持浓度为1.0 ng/mL，地高辛理论维持剂量应该为0.064 5 mg/24 h[6]。

R=CLd×CP/F=(0.88Ccr+0.33BW)× CP/F

R={0.88×0.85×[(140-Age)×BW]/(0.818×Scr)+ 0.33BW}×CP/F

其中，R为给药速度，CLd为药物清除率，CP为靶浓度，F为生物利用度，Ccr为肌酐清除率，Scr为血肌酐浓度。

患者入院时(1月20日)，医生给予地高辛0.125 mg，qd。为避免地高辛中毒，24日药师建议地高辛减量至0.062 5 mg，qd，医生采纳地高辛减量，考虑到地高辛1/4粒不易掰开，医生将医嘱改为0.125 mg，qod。患者按此剂量服用，29日地高辛血药浓度为1.81 ng/mL，2月18日(出院后)为1.42 ng/mL。地高辛主要经肾脏排泄，肾功能下降可延缓地高辛的排泄，使其 t1/2延长，易造成蓄积中毒，对伴有慢性肾功能不全的患者，必须定期评估肾功能，根据肾功能调整地高辛的用量。

2.2.3 关注地高辛血药浓度监测时间 应准确掌握采血时间，需要关注以下几点：①每日应用维持量地高辛的患者，一般需 5～6个t1/2才能达到稳态，肾功能正常患者至少需要7 d，在此之前处于逐渐上升阶段，故此前测定的血药浓度比稳态时的浓度低。而肾功能损害患者，由于地高辛的半衰期延长，达稳态的时间更长。②地高辛分布呈二室模型，中央室分布容积仅为外周室的1/10，6 h后才能从血液中向组织中完全分布。为了解中毒情况，应在用药后6 h采集血样，以测定峰浓度。③人体内约50%的地高辛与骨骼肌受体结合，运动可使地高辛与肌肉组织的结合增加，血药浓度下降，故采样前应适当休息。④地高辛经常与其他药物联合应用，因此，其在体内的血药浓度变化情况就更加复杂。故在开始、调整和停止有相互作用的药物时须监测地高辛浓度，并及时根据监测结果及临床症状调整剂量，以保证患者安全、有效地使用地高辛。基于上述原因以及该患者目前出现肾功能不全，临床药师与主管医生商讨后确定采血日期，同时提醒护士应在服药后6 h至下次服药前安静时抽取血样。

2.2.4 审核当前用药，注意可能存在的相互作用 地高辛与其他药物合用时，常常由于药物相互作用而使其血药浓度出现波动，影响地高辛的疗效，甚至出现中毒反应。本例患者使用抗菌药物、抗高血压药、降脂药等，临床上应尽可能选择对地高辛血药浓度影响小的药物，如美托洛尔、小剂量阿托伐他汀、缬沙坦[7-8]。由于患者入院后监测血压较高，加用了硝苯地平控释片。硝苯地平可改变地高辛的药动学，使地高辛血药浓度增加[7]，应适当调整地高辛的给药方案，密切监测其浓度。

2.2.5 密切监测电解质 血钾低于正常范围时，心肌细胞 Na+-K+-ATP酶受到抑制，易促发强心苷的毒性反应[9]。镁是Na+-K+-ATP酶的辅酶，低镁可诱发或加重心肌细胞失钾，提高心肌对洋地黄的敏感性。高血钙本身可引起异位节律及传导阻滞，若与洋地黄合用，可起协同作用，增加洋地黄的心脏毒性反应。总之，低钾、低镁、高钙均可增强心肌对地高辛的敏感性。虽然尚未证实利尿剂能减少死亡率或住院率，但利尿剂能缓解呼吸困难和水肿，是 CHF治疗的关键性药物，临床上常常使用髓袢利尿剂。本例患者使用呋塞米片进行治疗。呋塞米片的主要不良反应是电解质紊乱，可以引起低钾、低镁血症，从而诱发心律失常。使用该类药物应密切监测电解质，尤其是血钾，防止因出现低钾血症而加重病情。该患者在住院期间多次监测电解质情况，25日血钾为3.2 mmol/L，立即予以氯化钾缓释片0.5 g/次口服，3次/d，29日升至正常(3.9 mmol/L)。

2.2.6 加强不良反应的监测 严密监测心率：地高辛可降低窦房结自律性而减慢窦性频率，减慢房室传导速度，主要用于控制患者静息状态时的心室率；美托洛尔缓释片可阻滞β受体，抑制交感神经活性，减慢心率，主要用于控制患者运动等交感神经激活状态时的心室率。此患者联合使用地高辛和美托洛尔缓释片控制心室率，治疗的目标值为：将静息状态时的心室率控制在60～80次/min，运动状态时的心室率控制在90～110次/min。经监测，该患者心室率在上述范围内，控制较好。

观察、询问患者是否出现胃肠道不适、头晕、视物模糊、黄视、绿视、心律失常等症状，以预防患者发生洋地黄中毒。由于地高辛用量及时减少，患者在住院期间及出院后1个月随访均未出现地高辛中毒，且地高辛血药浓度在正常范围内。

2.2.7 应加强患者及监护人的用药教育 对使用地高辛的肾功能损害患者，药师可以从以下方面对患者进行指导教育：①建立服药的依从性：告知患者地高辛的治疗量与中毒量很接近，服用地高辛时一定要遵照医嘱，按时、按量服用，不要随意增加剂量及服药次数。②观察不良反应，强化自我预防：指导患者服用地高辛注意识别其中毒反应并及时报告医师，服用地高辛后若有消化道症状(如恶心、呕吐)、神经系统反应(如精神抑郁或错乱)、视觉改变(如黄视、绿视)等，应立即来院就诊或报告医师。③许多药物与地高辛有相互作用，就诊时必须告知医生正在使用地高辛，不得私自服用其他药物。切勿擅自使用含钙制剂或者含钙保健品。④告知患者及监护人，目前地高辛的用法是隔天服用半粒，在早晨相对固定的时间服用，如果发生漏服，漏服时间超过24 h，则不必补服药品，不可在下次服药时加倍剂量服用，以免引起药物中毒。⑤定期复查生命体征、肾功能、心电图、血钾水平、地高辛血药浓度等。

3 讨论

地高辛毒性较大，治疗窗窄，影响因素多，容易发生中毒现象，且中毒时血药浓度存在较大的个体差异，需要进行个体化给药。影响地高辛血药浓度的危险因素主要有年龄因素、体重因素、低钾、高钙血症、药物相互作用、肝肾功能减退及患者依从性等。临床药师以上述主要危险因素作为切入点，通过对1例慢性肾功能不全合并多种疾病的老年患者进行地高辛的个体化药学监护，全程监测电解质平衡，基于地高辛的药动学性质及患者的肾功能，协助医生对地高辛的剂量及给药间隔进行调整，利用药学查房，针对该患者的疾病情况开展用药教育，提供药学服务等，减少或避免了地高辛中毒不良事件的发生，保障了安全有效的药物治疗。

参考文献：

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[4] 陆再英,钟南山.内科学[M].第7版.北京:人民卫生出版社,2008:177.

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