依托考昔与骨康胶囊联合应用导致急性药物性肝损伤一例

叶晓莉，薛泉瑞，成 岗

1 病例资料

患者,女，50岁，既往有高血压病史，长期服用络活喜5 mg，1次/d，血压控制正常。既往无肝病史、肝功能正常。2013年2月因右侧膝关节疼痛积液诊断为膝关节炎，开始服用依托考昔60 mg(1次/d)、骨康胶囊4粒(3次/d)，共服用4周。在服药期间及停药后出现乏力、食欲不振、腹胀，症状逐渐加重，患者自认为上述症状是由于劳累及感冒引起，未在意。于4月16日发现尿色深，门诊化验尿常规提示尿胆红素(+)，遂行肝功能检查，结果见表1，提示谷丙/谷草转氨酶为1 685.0/1 081.0 U/L，于2013年4月16日进一步入院治疗。既往肝功能正常，无其他用药史，以前未服用过治疗膝关节炎的上述两种药物，无嗜酒史。查体无阳性体征发现。

入院后辅助检查：肝炎系列除抗-HBs为阳性外，其余均为阴性，自身免疫系列(SLA/LP、LKM-1、LC-1、AMA-M2、SP100、gp210)均为阴性，AFP结果见表1，腹部B超结果：肝、胆、脾、双肾大小图形未见异常；肝胆CT平扫：肝、胆、胰、脾CT平扫未见明确异常征象；肝胆MRI：肝内外胆管及胰管未见扩张，胆囊未见增大。入院后检查排除肝脏和胆道疾病，病毒学检查均为阴性，故排除酒精、脂肪肝、胆石病、自身免疫性、肿瘤等疾病导致的肝功能异常，同时根据用药后血清酶升高的特点[1]，诊断考虑为：急性药物性肝细胞性损伤。

入院后嘱尽量卧床休息、适当调整饮食，同时给予注射用复方甘草酸苷80 mg静滴(1次/d)，多烯磷脂酰胆碱465 mg静滴(1次/d)，及促进肝细胞再生及肝糖元合成(10%葡萄糖 250 mL+维生素C 2 g,静滴,1次/d)，治疗期间多次复查肝功能提示谷丙/谷草转氨酶逐渐下降，至5月9日共治疗25 d，复查转氨酶降至正常后出院。出院时甲胎蛋白尚未完全正常，考虑为肝脏良性修复，嘱定期复查。

表1 患者治疗前后肝功能检测结果

2 讨论

根据《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》[1]，药物性肝损伤诊断必须先排除其他病因。本例患者首次出现肝损伤时行相关病毒学及自身免疫系列、腹部B超等检查均为阴性，无低血压、休克、心力衰竭、接触环境毒物等病史，且诉每年查体时肝功能结果均正常，初步可除外其他原因引起的肝损伤。患者口服依托考昔、骨康胶囊两种药物与肝脏血清学指标变化有明确时间关系，且病程<3个月，以谷丙/谷草转氨酶明显升高(超过正常值上限2倍)为主，故考虑为急性药物性肝细胞性损伤。

骨康胶囊主要成分为补骨脂、续断、三七、芭蕉根、醡浆草，在其说明书中未明确指出不良反应类型，但何维新等[2]在临床实践中观察到骨康胶囊可引起肝损害，收集病例病程为2周～2个月，ALT最高为1 960 U/L，AST最高为958 U/L，主要成分为三七制剂的血塞通也有急性药物性肝损伤报道[3-4]，考虑与中老年人肝血流量、功能性肝细胞减少有关，其余成分未见有肝损伤报道。

依托考昔为环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，是一种非甾体抗炎药，通过抑制COX-2，减少前列腺素(PG)和血栓素生成而发挥解热镇痛作用[5]，主要代谢途径是通过细胞色素P450酶催化，形成6-羧酸衍生物，通过尿液排出。药品说明书中不良反应提示有转氨酶升高可能，但未见文献报道。

本例患者此次出现的急性药物性肝损伤考虑与依托考昔及骨康胶囊均有关，国内虽无依托考昔引起肝损害报道，亦不能排除此种可能，可能与中老年人肝血流量减少、肝脏代谢能力下降有关。患者使用3种药物疗程仅4周，ALT/AST升高显著，亦不排除此患者机体对药物的特异质反应。尚需在临床实践中进一步观察。

本例提示，临床医师在单独或联合使用依托考昔与骨康胶囊时应注意肝损伤的可能性，必要时密切监测肝功变化，尽早发现药物可能带来的新损伤和严重不良反应。

参考文献：

[1] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)[J].中华消化杂志,2007,27(11):765-767.

[2] 何维新,范平,陈玺卿.骨康胶囊致药物性肝炎6例分析[J].临床军医杂志,2009,37(6):520-521.

[3] 王莉捐,赵鸿飞.静点血塞通注射液致急性药物性肝炎1例[J].吉林中医药,2007,27(4):51.

[4] 钟皎.血塞通致急性药物性肝损伤1例[J].中药新药与临床药理,2012,23(2):222.

[5] Marlina SD,Vesta KS,Ripley TL.Ripley etoricoxib:a highly selective COX-2 inhibitor[J].Ann Pharmacother,2005,39(5):854-862.