夫西地酸钠与万古霉素治疗ICU病房耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的疗效与安全性研究

张 威，朱弘霞

0 引言

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)是ICU病房常见病原菌，临床治愈较难，且费用较高，随着大量新型抗生素的开发和临床应用，MRSA所致的医院感染有逐年升高趋势[1-2]，占院内金黄色葡萄球菌感染的50%以上，美国医疗保健流行病学学会(SHEA)最近认为，MRSA是两种最不受控制的医院耐药菌之一[3]。万古霉素仍是目前公认的治疗MRSA的首选药物，由于万古霉素肾毒性明显，临床不宜用于老年人或肾功能不全者，同时随着MRSA和万古霉素等药物应用的迅速增加，国外已出现多例耐万古霉素金黄色葡萄球菌(Vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)的报道[4-6]，因此，提醒临床寻找治疗MRSA感染的有效药物势在必行。夫西地酸钠(Sodium fusidate)自1962年首次由丹麦Leo公司从梭链孢酸脂球菌的发酵液中提取出来，在临床使用已超过40年，我国于2005年首次上市。国外研究证实，夫西地酸钠能有效治疗严重的金黄色葡萄球菌感染，例如败血症、心内膜炎、肺炎等。对治疗皮肤和软组织葡萄球菌感染、骨与关节感染、凝固酶阴性葡萄球菌感染、MRSA感染等疗效显著[7]，国内体外药敏结果显示，其对MRSA具有强的抗菌活性[8-9]。本研究采用随机对照的研究方法，分析了我院ICU病房分别使用夫西地酸钠和万古霉素治疗MRSA的安全性和有效性，为临床提供治疗参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择2011年1月至2013年1月入住我院ICU病房，经下呼吸道分泌物的病原学检查均证实存在MRSA感染患者65例，药敏试验结果显示对β-内酰胺类及其酶抑制剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、四环素类及大环内酯类等均耐药，其中男40例，女25例，年龄53～85岁，平均(58.34±14.67)岁。其中中途退出治疗4例，2例因发生呼吸衰竭而死亡，1例家属要求放弃治疗，1例因病情稍好转后即转入普通病房而停止原治疗方案，最后共纳入研究病例61份。随机分为2组，万古霉素组34例，男24例，女10例，年龄53～81岁，平均(59.87±14.15)岁。夫西地酸钠组27例，男16例，女11例，年龄55～85岁，平均(56.65±15.28)岁；治疗前两组患者均伴有不同程度的发热、咳嗽、咳黄色粘痰、喘息等症状，伴高血压、脑梗死、冠心病、震颤麻痹等1～3种基础疾病。两组患者在年龄、性别、部分症状和体征、实验室检查、并发症及合并基础疾病情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 排除标准 排除意识障碍不能坚持治疗者；严重肝肾功能不全；活动性肺结核；合并恶性肿瘤；长期使用糖皮质激素、严重免疫功能紊乱者；对夫西地酸钠或万古霉素过敏者。

1.3 治疗方法 夫西地酸钠组给予夫西地酸钠(0.125 g/支，成都天台制药有限公司)0.5 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，3次/d。万古霉素组给予万古霉素(0.5 g/支，浙江医药有限公司)1 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，2次/d，两种药每次给药时间>60 min，疗程均为5～20 d，具体根据病情严重程度和患者临床反应而定。两组患者同时给予：①祛痰平喘(15 mg盐酸氨溴索注射液溶于5%葡萄糖注射液100 mL，2次/d静脉滴注；4 mg、100 mL盐酸溴己新葡萄糖注射液，2次/d静脉滴注；或孟鲁司特钠片10 mg，每日临睡前1次口服等)。②降温(用温水于四肢、颈部等部位擦拭，或用冰袋置于患者额、枕后、颈、腋及腹股沟等部位行物理降温；同时可予复方氨基比林注射液肌注等药物治疗)。③营养支持(给予经鼻胃管、鼻空肠管补充能量、矿物质和维生素的肠内营养支持疗法，即观察病情稳定后，采用肠内营养输液泵给予全营养低渗性的肠内营养制剂)及吸氧、纠正酸碱及电解质平衡等对症治疗。

1.4 观察指标 观察记录治疗过程中患者临床症状、体征变化，如体温、咳嗽、痰量、痰性状、肺部听诊干湿啰音变化等；观察用药过程中的任何不良反应；血常规、尿常规、肝肾功能及痰培养检查；观察用药前、治疗中及用药后影像学变化等。

1.5 临床疗效判断标准 根据卫生部2004年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》疗效判断标准[10]：①痊愈：临床表现(症状、体征)缓解，X线或CT征象基本恢复正常，致病菌从下呼吸道分泌物中完全清除；②显效：治疗结束后临床症状和体征减轻，X线或CT征象有所吸收，致病菌从下呼吸道分泌物中完全清除；③好转：临床症状、体征、影像学或致病菌清除中三项以下有所改善，但不显著；④无效：治疗结束后临床症状和体征及肺部X线征象无明显变化。临床有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.6 细菌疗效判断标准 细菌学评价标准：按消除、部分消除、未消除、替换、再感染5级标准评定，计算细菌清除率。①清除：治疗结束后1 d所取标本培养无致病菌存在；②部分清除：原有多种致病菌治疗结束后培养仅有1种被清除；③未清除：治疗结束后致病菌仍存在；④替换：原始分离的致病菌被清除，但培养出1种新的病原菌，临床无症状且无需治疗；⑤再感染：原致病菌被清除，但培养出1种新的病原菌，且需临床治疗。以此计算细菌清除率，细菌清除率=清除细菌株数/总细菌例数×100%。

1.7 不良反应评判 治疗期间仔细观察有无不良事件，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关共5级评定，将肯定有关、很可能有关及可能有关的临床反应与化验异常称为药物不良反应，计算药物不良反应发生率。

1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据分析，计量资料比较用t检验，计数资料比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效评价 夫西地酸钠组治愈10例，治愈率37.04%，临床总有效22例，有效率81.48%；万古霉素组治愈13例，治愈率38.24%，临床总有效29例，有效率85.29%。两组治愈率和临床总有效率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床有效性比较(例，%)

2.2 细菌清除率 万古霉素对34例MRSA清除27例，清除率为79.41%；夫西地酸钠对27例MRSA清除19例，清除率为70.37%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组细菌清除率比较(例，%)

2.3 安全性比较 万古霉素共发生不良反应6例，发生率17.65%(6/34)，其中出现“红人综合征”1例，轻度肾功能损害2例，输液静脉炎2例，听力减退1例；夫西地酸钠共发生不良反应3例，发生率11.1%(3/27)，其中2例为输液静脉炎，1例为胃肠道不适，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，所有不良反应经对症处理或停药后均恢复正常，均无严重不良反应发生。

3 讨论

本研究结果显示，夫西地酸钠治疗ICU病房的MRSA感染临床有效率和细菌清除率分别为81.48%和70.37%，与万古霉素比较差异均无统计学意义(P>0.05)，说明夫西地酸钠治疗MRSA的治疗效果与万古霉素相当，可以达到治疗重症MRSA感染的目的。夫西地酸钠和万古霉素不良反应发生率分别为11.11%和17.65%，两组比较差异无统计学意义，但考虑本次纳入研究的样本量太少，差异说服力有限，因此，需进一步扩大样本量进行比较，以得到更可靠的结论。本研究结果亦显示，夫西地酸钠不良反应主要为输液静脉炎，无严重肝肾毒性和耳毒性，与文献报道一致[11]。

万古霉素为糖肽类抗菌药物，通过抑制细菌细胞壁合成，破坏细菌细胞膜，改变其通透性，阻止细菌RNA合成，使其DNA无法复制而达到杀菌的目的，与其他抗菌药物无交叉耐药性，尽管国外发现耐万古霉素金黄色葡萄球菌的报道，但我国国内尚未出现耐万古霉素金黄色葡萄球菌，体外药敏结果显示其对MRSA的敏感率为100%，因此是目前我国临床治疗MRSA的首选药。但是万古霉素进入人体内后，90%通过肾脏代谢，主要不良反应为肾毒性、耳毒性、红人综合征及过敏反应等，因此，临床多采用小剂量、短疗程及控制输液速度的方法，以达到减少不良反应发生的目的。但临床中发现，在正常剂量及输液速度时，也可能出现肾功能损害及“红人综合征”等不良反应[12]。本研究结果显示，34例万古霉素组均采用正常剂量和输液速度，但有2例患者出现轻度肾功能损害及1例“红人综合征”。近年来临床采用实时监测患者体内万古霉素血药浓度，以防止药物体内蓄积造成肾脏损害，但对于基层医院多不具备监测血药浓度的能力，使万古霉素不良反应的风险明显增加，因此，万古霉素对于老年患者不应作为治疗MRSA的首选药物。

夫西地酸钠属于梭链孢酸类抗菌药物，具有抑菌杀菌和抗炎免疫调节的双重作用，通过干扰延长因子G，阻断核糖体的易位，从而阻碍细菌蛋白质的合成，对革兰阳性菌和多种厌氧菌有较强抗菌活性，这种独特的抗菌机制避免了与其他抗菌药物的交叉耐药性，使之能有效抵抗MRSA感染。尽管在国外使用已超过40年，但国内临床应用较少，因此，至今仍保持着对葡萄球菌特别是耐药金黄色葡萄球菌强大的抗菌活性[13-14]。夫西地酸具有高度脂溶性，在体内分布迅速而广泛，且可透过血脑屏障，在脓液、痰液、软组织、心脏、骨与死骨、烧伤痂、脑脓肿、眼内均超过最低抑菌浓度(0.03～0.16 μg/mL)。文献报道，在目前对MRSA 有效的药物中，夫西地酸钠的最低抑菌浓度(MIC)最低，最易达到杀菌浓度[15]。夫西地酸钠还具有免疫调节、抗炎作用，此作用与抑制细胞因子的产生有关，使之更有利于发挥强大的抗菌活性。国内外关于夫西地酸钠治疗MRSA感染的报道较多，均取得良好的治疗效果[16-19]。文献报道，夫西地酸钠是一种弱酸(pH=5.7)，偏酸的pH值常导致较高的静脉炎发生，因此，静脉痉挛和静脉炎是最常见的不良反应，无肾毒性和耳毒性[11，20]。夫西地酸钠几乎完全通过肝脏代谢或胆汁排泄，不经肾脏排泄，因此，几乎无肾毒性。本研究中27例患者中有2例出现静脉炎，因此，建议临床及护理中应控制输液速度或交替使用不同部位静脉，防止夫西地酸钠外渗引起皮肤坏死，同时在发生静脉炎前，利用湿热毛巾进行热敷，将45～50 ℃的热毛巾敷盖在针刺上方5～10 cm处，每次15～20 min，3～4次/d。发生静脉炎后24 h内用冰块冷敷穿刺侧肢体，24 h后用湿热毛巾进行热敷，肿胀疼痛的感觉稍有缓解;同时抬高肿胀患肢，更换穿刺血管，避免再度穿刺已发生静脉硬化的血管，须等到症状完全消失，血管弹性恢复后才能使用。采取提高静脉穿刺成功率，减少对穿刺静脉的物理学损伤，延长静脉使用时间等预防和质量控制措施[21]。

ICU病房多为混合型细菌感染，除常见的金黄色葡萄球菌外，还有肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等致病菌，同时金黄色葡萄球菌耐药性较普通病房常见且严重，入住ICU病房的患者多较严重或复杂，自身免疫力较差，相对于普通病房的患者则治愈难度更大。本文以我院ICU病房的MRSA感染患者为研究对象，分别就夫西地酸钠和万古霉素治疗MRSA的有效性和安全性进行研究，是对夫西地酸钠治疗MRSA的补充和完善。但本研究缺乏回访资料，且样本量较少，因此，需进一步扩大样本量比较。现有资料表明，夫西地酸钠对MRSA感染治疗效果与万古霉素相当，但其不良反应损害程度较万古霉素轻，因此夫西地酸钠可作为万古霉素的有益补充，用于MRSA感染的治疗，特别是老年患者或肾功能不全患者，以延缓VRSA的出现。

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